輕度認知障礙(MCI)是癡呆前期的關鍵階段,抑郁癥狀作為MCI常見共病,可使癡呆轉化風險增加2.3倍。全球約15.5%的老年人患有輕度認知障礙(MCI),其中23.8%將進展為阿爾茨海默病(AD)。目前膽堿酯酶抑制劑等藥物治療存在療效有限、副作用明顯等問題,而單克隆抗體類藥物成本高昂(年治療費用約5.6萬美元),臨床亟需安全有效的替代療法。經皮耳迷走神經刺激(taVNS)融合中醫耳穴理論與現代神經調控技術,通過耳甲部迷走神經分支刺激實現無創干預。
HUIYING
認知障礙的神經生理基礎
認知障礙的典型分子病理解釋就是:Aβ形成斑塊,tau蛋白形成神經纖維纏結,共同危害神經元健康。
神經遞質系統失調
認知障礙的核心神經生理機制涉及多種神經遞質系統的失衡:
去甲腎上腺素(NE)系統:藍斑核(LC)是NE的主要合成來源,其退化與阿爾茨海默病(AD)早期病理密切相關。LC神經元減少導致NE釋放不足,影響記憶鞏固、注意力調控和突觸可塑性。在AD患者中,LC的tau蛋白沉積早于其他腦區,加速認知衰退。
tau 蛋白病變的腦區擴散及神經元間傳播過程圖
乙酰膽堿(ACh)系統:基底前腦的基底核(nbM)是膽堿能神經元的主要集群,其退化導致海馬體和皮層ACh水平下降,直接損害記憶編碼和執行功能。AD患者的膽堿乙酰轉移酶(ChAT)活性降低。
GABA能系統:抑制性神經遞質GABA的失衡可能導致神經網絡過度興奮或抑制不足。老年人群中,前額葉GABA水平下降與工作記憶衰退相關。
大腦中導致GABA能系統功能異常的機制
神經炎癥與免疫機制
慢性神經炎癥是認知障礙的重要驅動因素:
小膠質細胞激活:在AD和血管性癡呆(VD)中,小膠質細胞過度激活釋放促炎因子(如TNF-α、IL-1β),導致神經元損傷和突觸丟失。動物模型中,脂多糖(LPS)誘導的炎癥可顯著損害海馬依賴性記憶。
AD中神經元和小膠質細胞的交流
膽堿能抗炎通路(CAIP):迷走神經通過激活α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7nAChR)抑制外周和中樞炎癥反應。AD模型大鼠中,tVNS上調α7nAChR表達,減少海馬IL-1β水平。
腦區功能連接異常
海馬體萎縮:AD患者海馬體積減少與情景記憶衰退直接相關。MRI研究顯示,早期AD患者的海馬激活減弱。
默認模式網絡(DMN)失調:DMN(包括內側前額葉、后扣帶回)在靜息態下活性異常升高或降低,與AD和輕度認知障礙(MCI)的病理進展相關。
顳極與內側眶額回:顳極負責語義記憶和社會情感整合,其功能異常常見于MCI伴抑郁患者。
整合的多項認知功能以及對應的腦區和神經環路
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taVNS緩解認知障礙的機制
神經遞質調節
taVNS通過迷走神經-腦干-皮層通路調控神經遞質釋放:
NE釋放增強:刺激耳甲艇激活孤束核(NTS)和LC,提升NE水平。fMRI研究顯示,taVNS后LC的信號顯著增強。NE通過β-腎上腺素受體增強前額葉突觸可塑性。
ACh通路激活:taVNS通過NTS間接刺激的膽堿能神經元,提高海馬ChAT活性。AD模型大鼠中,taVNS減少β-淀粉樣蛋白沉積,改善空間記憶。
GABA能平衡:taVNS增強脊髓三叉神經核的GABA釋放,抑制杏仁核過度反應,緩解焦慮相關認知障礙。
抗炎與神經保護
抑制促炎因子:taVNS通過迷走神經-脾臟軸減少外周TNF-α和IL-6水平。在LPS誘導的炎癥模型中,taVNS顯著降低海馬TNF-α濃度。
調節小膠質細胞表型:taVNS促進小膠質細胞從促炎表型(M1)向抗炎表型(M2)轉化。AD小鼠模型中,taVNS減少CD68(M1標志物)表達,延長神經元存活。
taVNS 調節免疫系統
腦網絡功能重塑
增強DMN連接:taVNS干預后,MCI患者內側前額葉與后扣帶回的功能連接增強,靜息態網絡協調性改善。
顳極與內側眶額回激活:個案fMRI顯示,taVNS治療后右側顳極的ALFF(低頻振幅)和ReHo(局部一致性)值升高。
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臨床實驗研究驗證
隨機雙盲對照試驗
Wang等(2022)對52例MCI患者進行24周隨機雙盲試驗:
干預組(taVNS):刺激耳甲區心(CO15)、腎(CO10)穴,使用20/100 Hz疏密波,強度0.6–1.0 mA,每日2次,每次30分鐘。
對照組(假刺激):刺激耳舟區肘(SF3)、肩(SF4.5)穴,參數相同。
結果:taVNS組MoCA-B總分顯著提高(p=0.033),AVLT-H的NS(即時回憶)和N7(延遲回憶)評分均顯著增加(p<0.001)。
蒙特利爾認知評估(MoCA-B)(a)、聽覺言語學習測驗(AVLT)(b)測驗評分
taVNS組在多個認知和睡眠相關指標上有顯著改善,如聽覺言語學習測驗部分指標、波士頓命名測試、睡眠質量相關指標、功能活動問卷等。taVNS組1例鼓膜穿孔史患者出現輕微不良反應,停藥1周后恢復,兩組均未出現嚴重不良反應。
多模態腦成像研究
通過fMRI發現:
taVNS治療后,MCI患者左側前扣帶-右側扣帶功能連接(FC)增強(p<0.05)。
顳極與內側眶額回的ALFF值升高,與執行功能改善相關(p=0.016)。
taVNS治療前后的腦功能活動變化
治療后患者認知功能和情緒顯著改善,右側顳極上部、左側額葉眶內側腦功能活動增強,這些腦區與認知和情緒相關。
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具體治療參數
刺激部位:耳甲區心(CO15)、腎(CO10),位于迷走神經耳支分布區。
刺激參數:
頻率:20 Hz(10 s)與100 Hz(50 s)交替的疏密波。
強度:0.6–1.0 mA,根據個體耐受性調整。
時長:每日2次,每次30分鐘,每周5天,持續24周。
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回映產品
經皮耳迷走神經刺激(taVNS)
本產品采用經皮耳迷走神經刺激(taVNS)技術,通過非侵入性電刺激耳甲腔及耳甲艇的迷走神經分支,精準調控耳部迷走神經分支(耳甲腔CO10、耳甲艇CO15等穴位);具有多種刺激模式、信號調節范圍大,直接作用于神經生理機制,可適用于睡眠障礙、焦慮癥狀、認知障礙、乏力、食欲減退、偏頭痛、以及癲癇等多種疾病的輔助治療。
經皮耳迷走神經刺激(taVNS)
回映自研經耳迷走神經電刺激耳甲電極
基本參數
刺激強度:0 - 30mA;
刺激頻率:1 - 200Hz;
刺激脈寬:100 - 1000us;
刺激維持ON狀態:1 - 500s;
刺激間歇OFF狀態:1 - 500s;
淡入淡出時間:0 - 10s.
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發表于 08-29 15:29
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