肥胖及其伴發(fā)的代謝相關性疾病，包括2型糖尿病、高血壓病、腦中風，甚至惡性腫瘤等，嚴重損害人類的生命健康，給全球醫(yī)療保健系統(tǒng)都帶來了巨大的負擔。一個令人擔憂的現(xiàn)象是，每年有超過280 萬人死于肥胖，而且這一數(shù)字還在不斷增加。傳統(tǒng)的治療方法包括生活方式/藥物干預和減重手術。然而，前者的療效一般，容易反彈，而后者適用于特定人群，且會導致永久性改變。因此，需要尋找一種微創(chuàng)、可逆且療效顯著的方法，才能更好的解決這一全球性難題。肉毒桿菌神經(jīng)毒素-A（BTX-A）是最有效的肌肉麻痹劑之一，它通過與肉毒毒素受體結(jié)合并被內(nèi)吞入神經(jīng)末梢，裂解其內(nèi)的SNARE復合體， 從而影響突觸囊泡與突觸前膜融合，阻滯乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，中止興奮性突觸后電位，導致肌細胞和腺體細胞等效應細胞局部失活。

BTX-A 的作用具有特異性和可逆性，沒有明顯的副作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，胃壁局部注射 BTX-A 可抑制胃蠕動，減緩胃排空，具有潛在的減重效果。然而，實際臨床應用中，BTX-A注射所引起的體重減輕效果存在較大差異。這可能與胃壁不同層次的結(jié)構(gòu)和功能不同，導致對 BTX-A 的反應也不盡相同。綜上，為了充分發(fā)揮 BTX-A 的治療效果，需要尋找一種更加合理且精準的給藥策略，并闡明其內(nèi)在機制。

2023年8月9日，中日友好醫(yī)院減重糖尿病健康管理中心孟化教授課題組，北京化工大學機電工程學院莊儉副教授課題組和中日友好臨床醫(yī)學研究所彭亮教授課題組在Advanced Science期刊上在線發(fā)表了題為“Layer-Specific BTX-A Delivery to the Gastric Muscularis Achieves Effective Weight Control and Metabolic Improvement”的研究論文，該研究研發(fā)了一款新型微針遞送系統(tǒng)，首次實現(xiàn)胃壁的分層精準遞藥。進一步研究發(fā)現(xiàn)胃壁肌層特異性麻痹，可以產(chǎn)生最佳的減重和降糖效果。

本研究創(chuàng)新性的研發(fā)出了一款新型微針遞送系統(tǒng)，命名為胃壁分層特異性麻痹微針（LGP-MNs），用于將 BTX-A 精確遞送到胃壁的不同層次（黏膜層，黏膜下層或肌層）。經(jīng)過優(yōu)化的 LGP-MNs 具有足夠的強度與韌性，可以適應蠕動的胃壁結(jié)構(gòu)，并且能夠通過針尖的快速溶解將 BTX-A 均勻地輸送到指定的胃壁層次，在局部達到較高的工作濃度。通過構(gòu)建肥胖大鼠模型進行驗證，發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)的普通針注射BTX-A相比，LGP-MNs 可以極大的提高操作的安全性。同時，針對不同胃壁層次的給藥結(jié)果顯示，BTX-A分層遞藥的確會產(chǎn)生不同的作用效果。其中，LGP-MNs 介導的胃壁肌層麻痹顯示出最佳的治療效果，包括更加明顯的胃排空延遲，體重減輕、肝臟脂肪變性減弱、腸道菌群改善等。此外，該研究還首次發(fā)現(xiàn)只有胃壁肌層特異性麻痹時，才會出現(xiàn)胰島素敏感性改善的現(xiàn)象。進一步分析表明，這可能與胃源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）（一種胰島素分泌刺激物）的分泌顯著增加有關。

LGP-MNs的應用及作用機制示意圖

綜上所述，這項由LGP-MNs實現(xiàn)的轉(zhuǎn)化研究可作為BTX-A進一步臨床應用的主要理論基礎。同時，精確靶向胃壁肌層的遞藥策略可以大大改進傳統(tǒng)的BTX-A遞送方法，結(jié)合內(nèi)鏡技術，作為一種新的微創(chuàng)療法應用于臨床減重，具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力。

中日友好醫(yī)院減重糖尿病健康管理中心醫(yī)師王思奇，香江學者博士后王玉瓊和北京大學工學院博士研究生林龍為本文的共同第一作者，中日友好醫(yī)院減重糖尿病健康管理中心孟化教授，北京化工大學機電工程學院莊儉副教授和中日友好臨床醫(yī)學研究所彭亮教授為本文的共同通訊作者。

審核編輯：彭菁