由美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校醫(yī)學(xué)院（UNC School of Medicine）William Polacheck博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組設(shè)計了一種基于微流控的血管芯片模型，用于模擬一種罕見的遺傳疾病。這種疾病會影響靜脈、動脈、毛細血管和淋巴管的結(jié)構(gòu)。

我們的身體由6萬英里長的復(fù)雜管道組成，這些管道在輸送營養(yǎng)物質(zhì)到全身、進行廢物處理以及為我們的器官提供新鮮氧氣和血液方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

這個復(fù)雜的管道系統(tǒng)有時候會出現(xiàn)問題并導(dǎo)致一些包括脈管畸形（VMs）在內(nèi)的病變。脈管畸形是一組罕見的遺傳疾病，在出生時就會導(dǎo)致靜脈、動脈、毛細血管或淋巴管的異常，并可以通過阻塞、排水不暢、形成囊腫和纏結(jié)來干擾我們重要的管道功能。

據(jù)麥姆斯咨詢報道，為了解決進一步研究的需要，北卡羅來納大學(xué)教堂山分校（UNC）-北卡羅來納州立大學(xué)（NCSU）生物醫(yī)學(xué)工程和細胞生物學(xué)與生理學(xué)聯(lián)合系的助理教授William Polacheck博士和他來自UNC的團隊開發(fā)了一種血管芯片模型，用于模擬由PIK3CA基因（PIK3CA基因和多種類型的淋巴、毛細血管和靜脈畸形有關(guān)）突變引起的脈管畸形。該研究近期以“Microphysiological model of PIK3CA-driven vascular malformations reveals a role of dysregulated Rac1 and mTORC1/2 in lesion formation”為題發(fā)表在美國科學(xué)促進會（AAAS）的Science Advances期刊上。

Polacheck說：“PIK3CA突變存在許多‘先有雞還是先有蛋’的問題。比如，是PIK3CA的突變導(dǎo)致其它方面出現(xiàn)問題，還是環(huán)境中有其它因素導(dǎo)致突變產(chǎn)生更嚴重的影響？利用基于微流控的血管芯片模型構(gòu)建一個更可控的環(huán)境，使我們能夠獲得一個孤立的系統(tǒng)，并弄清楚疾病的遺傳與細胞中發(fā)生的事情之間的關(guān)系。”

脈管畸形是由引導(dǎo)全身脈管系統(tǒng)發(fā)育的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的結(jié)果。磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亞基α（PIK3CA）就是其中一種基因。激活PIK3CA的突變通常會導(dǎo)致較小血管的畸形，導(dǎo)致血液在皮膚下聚集。這種特殊類型的脈管畸形通常在出生時就能夠被發(fā)現(xiàn)。然而，由于在兒童發(fā)育階段脈管畸形會發(fā)生許多變化，因此研究人員很難對其進行研究。

組建中的團隊

UNC兒科血液腫瘤學(xué)教授、醫(yī)學(xué)博士Julie Blatt認為需要一種新的方法來模擬這種影響了她大多數(shù)患者的疾病。長期以來，她一直對脈管畸形患者的臨床管理以及利用癌癥藥物治療脈管畸形疾病感興趣。Blatt博士對生物醫(yī)學(xué)工程師Polacheck之前的論文手稿印象深刻，于是拿起電話，對Polacheck進行了陌生拜訪，詢問他是否可以創(chuàng)建一個PIK3CA特異性脈管畸形微流控模型。

Blatt博士說；“我認為，跨學(xué)科研究將極大促進該微流控模型應(yīng)用于患者的可能性。Polacheck實驗室已經(jīng)優(yōu)先研究了與患者相關(guān)的基因突變以及我們知道或認為會有好處的藥物。”

大約在同一時間，Wen Yih Aw博士在UNC Catalyst（這是Eshelman藥學(xué)院下設(shè)的一個專注于了解罕見疾病的研究小組）擔(dān)任博士后研究員。Aw原先與Polacheck實驗室合作研究血管型埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征項目，最終，Aw加入了Polacheck實驗室，并利用她的分子生物學(xué)專業(yè)知識幫助開發(fā)基于微流控的血管芯片模型。

除了Blatt博士和Aw博士之外，該實驗室還與正在幫助分析網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的UNC文理學(xué)院數(shù)學(xué)系和計算醫(yī)學(xué)項目的Boyce Griffith博士進行了持續(xù)的合作。

基于微流控的血管芯片模型工作機制

基于微流控的血管芯片模型是非常小的、大約一毫米大小的三維（3D）器件，可用于控制或模擬體內(nèi)環(huán)境。在該研究中，由健康的人內(nèi)皮細胞或表達PIK3CA突變的內(nèi)皮細胞組成的一小塊血管位于器件的中心。利用該模型，研究人員可以觀察血管形成的過程，并在模型中引入特定的化學(xué)物質(zhì)和機械力來模擬人體狀況。隨著PIK3CA突變的引入，可以觀察到擴張且不規(guī)則的血管形成。此外，為了確認該模型是否可以準確模擬疾病狀態(tài)，研究小組接下來進行了一項藥物療效研究。

PIK3CA亞型表達激活的內(nèi)皮細胞3D微流控模型，復(fù)現(xiàn)與脈管畸形相關(guān)的不規(guī)則和擴張的血管表型

目前有兩種藥物用于治療脈管畸形：雷帕霉素和阿培利司。后者是一種新發(fā)現(xiàn)的PIK3CA特異性抑制劑，最近被FDA批準用于治療某些類型的乳腺癌以及和PIK3CA相關(guān)的過度生長疾病譜系。到目前為止，在小鼠模型和患者身上的臨床前研究表明，阿培利司在逆轉(zhuǎn)脈管畸形缺陷方面更有效。

在選擇了這兩種藥物后，Polacheck和Aw將其應(yīng)用到構(gòu)建的微流控器件上。這項研究的第一作者Aw說：“通過對藥物治療前后的血管成像，我們觀察到擴張的血管經(jīng)歷了血管收縮，或多或少地恢復(fù)到正常的形狀和功能。我們非常高興能夠用我們建立的血管芯片模型進行體外模擬實驗。”

展望未來，Aw和Polacheck希望能夠利用脈管畸形患者的組織來復(fù)現(xiàn)這一研究，尤其是那些沒有PIK3CA突變或沒有明確遺傳信息的患者。此外，該基于微流控的血管芯片模型目前可以用來評估新的藥物或進行協(xié)同藥物研究。

多樣化的未來研究路徑

目前，該微流控模型已被證實是有效的，因此，Aw和Polacheck計劃用該模型來研究突變細胞的行為，以及突變?nèi)绾斡绊懥馨徒M織的畸形。

這種疾病最初始于發(fā)生PIK3CA突變的單個細胞。然后，就像鏈式反應(yīng)一樣，該細胞突變的影響會擴散到周圍的細胞，直到畸形完全形成。該微流控模型目前還無法模擬這一自然過程。

Aw目前正在研究一種新的微流控模型。她的目標是創(chuàng)建一個平臺，能夠引發(fā)健康細胞的突變，并觀察突變在感興趣的組織中的發(fā)展。最終希望該平臺能夠真正幫助研究人員了解突變是如何影響其它細胞并在體內(nèi)擴散。

脈管畸形也可以發(fā)生在淋巴組織中。與血管不同的是，淋巴管負責(zé)在全身循環(huán)多余的液體，并充當(dāng)免疫細胞到達感染部位的高速通道。目前，人們對淋巴內(nèi)皮細胞的基本細胞生物學(xué)特性知之甚少，所以Polacheck希望能基于淋巴組織做一項類似的研究。Polacheck說：“淋巴管的功能與血管不同，所以二者的研究結(jié)果也略有不同。通過對兩者的研究結(jié)果，我們也將能夠了解這兩種組織的基本生物學(xué)特性。”

審核編輯：劉清