有效的藥物遞送在治療各種生物醫(yī)學(xué)疾病（從自身免疫性疾病到癌癥及細(xì)菌感染）方面非常重要。納米結(jié)構(gòu)系統(tǒng)有助于克服藥物高效遞送的挑戰(zhàn)，例如藥物分布不良、生物屏障滲透效率低下和脫靶效應(yīng)。藥物載體表面的仿生納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)為調(diào)節(jié)其與生物系統(tǒng)的相互作用提供了物理途徑。

據(jù)麥姆斯咨詢(xún)報(bào)道，近日，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（University of California San Francisco）的研究人員在Nature Reviews Bioengineering期刊上發(fā)表了一篇題為“Bioinspired nanotopographical design of drug delivery systems”的綜述文章，他們討論了自然存在的納米拓?fù)湎到y(tǒng)如何啟發(fā)用于藥物遞送的生物材料設(shè)計(jì)，強(qiáng)調(diào)了藥物載體的納米級(jí)表面修飾和制造策略，隨后討論了調(diào)節(jié)生物功能的納米拓?fù)渖锝缑妗?br />
關(guān)鍵的仿生納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)功能包括生物粘附、屏障重塑、藥物吸收、亞細(xì)胞運(yùn)輸、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和調(diào)制以及抗菌界面。最后，他們展望了納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)在藥物遞送中的應(yīng)用前景，重點(diǎn)關(guān)注了從實(shí)驗(yàn)室到臨床轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵挑戰(zhàn)和令人興奮的機(jī)遇。

納米拓?fù)渌幬镙d體

納米拓?fù)渌幬镙d體至少有一個(gè)納米尺度的設(shè)計(jì)元素。然而，載體本身的尺寸可以從納米（離散納米顆粒）到毫米甚至厘米（可穿戴貼片或可植入支架）不等。藥物載體可以通過(guò)不同的遞送途徑給藥，包括腸外注射、吸入、食入和植入。可食入材料的直徑可達(dá)毫米，而可注射和可吸入材料的直徑通常小于10?微米。藥物載體可以由各種材料組成，包括硬質(zhì)材料，如鈦和硅，以及柔性材料，如合成聚合物和生物聚合物，以及由柔性材料和硬質(zhì)材料組成的混合藥物載體。

納米結(jié)構(gòu)薄膜、纖維墊和貼片是最常用的納米拓?fù)渌幬镞f送材料。它們由具有三維納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的平面基板組成，如氣孔、纖維、柱狀或針狀。薄膜和貼片可由無(wú)機(jī)材料（例如硅）或柔性材料（例如聚二甲基硅氧烷（PDMS）和聚己內(nèi)酯（PCL））制成。

薄膜和貼片可用作具有受壁虎啟發(fā)的生物粘合劑納米拓?fù)涮卣鞯目纱┐髟O(shè)備（圖1b）。它們還可用作繃帶——用于由受昆蟲(chóng)翅膀啟發(fā)的抗菌納米針劑，以治療感染的傷口（圖1c），以及用于眼部的藥物洗脫隱形眼鏡的制造。支架和植入物的納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，通常通過(guò)二氧化鈦等無(wú)機(jī)成分制成納米柱或納米管形狀。二氧化鈦納米管可以引導(dǎo)骨科應(yīng)用的成骨生物界面，抑制血管植入物的纖維化，并控制藥物洗脫支架（DES）的藥物加載和釋放動(dòng)力學(xué)。

圖1：用于藥物遞送應(yīng)用的仿生納米拓?fù)洳牧?/p>

納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征包括三個(gè)主要類(lèi)別，即凸起、凹陷和非均勻的表面粗糙度。這些類(lèi)別可包含一系列特征，包括凸起、針狀、柱狀、尖刺狀、管狀、凹槽、褶皺和毛孔。制造技術(shù)根據(jù)藥物載體類(lèi)型、材料成分和所需的納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)進(jìn)行精心選擇。自頂向下和自底向上的制造方法都已經(jīng)被使用，其中，自頂向下的光刻技術(shù)（如光刻和膠體光刻）是應(yīng)用最廣泛的。

其它廣泛使用的技術(shù)包括化學(xué)蝕刻，以實(shí)現(xiàn)表面粗糙度；電化學(xué)陽(yáng)極氧化，以制造二氧化鈦納米管；靜電紡絲，以生產(chǎn)納米纖維網(wǎng)，以及多孔或非均質(zhì)材料的聚合物分層和相分離。此外，膠體自組裝允許創(chuàng)建多孔可注射支架，化學(xué)氣相沉積可用于在預(yù)制材料上構(gòu)建納米級(jí)特征，并且可通過(guò)乳液或自組裝制備離散顆粒。

載藥可在遞送系統(tǒng)的初始制造過(guò)程中或在制造后，使用逐層技術(shù)或物理化學(xué)吸附方法實(shí)現(xiàn)。納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征影響載藥和釋放動(dòng)力學(xué)，特別是在制備后載藥過(guò)程中。藥物釋放曲線(xiàn)可以從突釋到持續(xù)的零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。所需的釋放模式取決于疾病靶標(biāo)、給藥區(qū)域和藥物類(lèi)型等因素。需要針對(duì)每種情況優(yōu)化載藥和釋放曲線(xiàn)。

然而，藥物載體的一般設(shè)計(jì)參數(shù)已經(jīng)建立，重點(diǎn)是材料類(lèi)型、納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)、顆粒尺寸和表面化學(xué)的影響。重要的是納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（例如納米多孔支架、納米纖維墊、納米結(jié)構(gòu)化微針和納米管），會(huì)影響載藥和釋放動(dòng)力學(xué)。

藥物遞送的生物功能

在微粒和納米顆粒表面還可設(shè)計(jì)納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征，以提高生物粘附性。例如，可以模擬花粉微粒的納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征，如尖刺、凸起和褶皺，以改善細(xì)胞粘附。具有凸出納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的仿生花粉顆粒可改善生物粘附性和生物界面（圖2a）。

此外，仿生油菜花花粉粒的多孔聚己內(nèi)酯微粒通過(guò)大量表面接觸點(diǎn)，增加與粘膜表面和宮頸癌癥細(xì)胞的結(jié)合。然而，控制納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)以及其它生物界面特征，如顆粒形態(tài)學(xué)和表面電荷，需要優(yōu)化仿生花粉顆粒的粘液粘附和細(xì)胞粘附特性。

圖2：納米拓?fù)渖锝缑嬖黾铀幬锉Ａ艉蛿z取

納米材料可設(shè)計(jì)用于改善靶向調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的生化途徑的治療藥物遞送，例如，為再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用調(diào)節(jié)纖維細(xì)胞和破骨細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)，或治療自身免疫性疾病和癌癥。細(xì)胞可以感知和響應(yīng)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的生物物理線(xiàn)索，如硬度和基質(zhì)形貌（圖3a），以引導(dǎo)細(xì)胞行為、分化及其功能。細(xì)胞外基質(zhì)生物界面通過(guò)力的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)。

受納米拓?fù)浼?xì)胞外基質(zhì)的啟發(fā)，可以設(shè)計(jì)納米級(jí)遞送系統(tǒng)，結(jié)合可溶性因子遞送，誘導(dǎo)生物物理信號(hào)，以調(diào)節(jié)細(xì)胞行為和功能。

圖3：用于細(xì)胞重編程和調(diào)制的納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)

仿生納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可以進(jìn)一步提升納米材料的抗菌性能（圖4）。天然抗菌微觀(guān)形貌和納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)表面以及生物界面可分為抗生物污染表面和殺菌表面。抗生物污染的形貌以荷葉最為典型，荷葉含有微結(jié)構(gòu)和納米結(jié)構(gòu)的超疏水可濕表面，可防止細(xì)菌粘附和生物膜形成，該現(xiàn)象可通過(guò)濕滑的液體注入多孔表面模擬。

殺菌納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)通過(guò)膜破裂和細(xì)胞裂解直接殺死細(xì)菌。天然殺菌納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)包括蟬和蜻蜓翅膀上的納米柱，以及蜥蜴皮膚上的納米刺。與抗生物污染表面相反，這些高縱橫比納米結(jié)構(gòu)具有細(xì)菌粘附性。

圖4：抗微生物的納米拓?fù)浣缑?/p>

前景展望

研究人員介紹，要想實(shí)現(xiàn)納米拓?fù)渌幬镞f送裝置的臨床轉(zhuǎn)化，仍需解決幾個(gè)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。研究納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)生物系統(tǒng)的影響需要將諸如表面化學(xué)和材料成分等變量解耦，以闡明作用機(jī)制。此外，模型生物和體外細(xì)胞培養(yǎng)裝置需要概括有意義的生理目標(biāo)。重要的是，由于其三維特征，納米拓?fù)洳牧蠎?yīng)使用三維細(xì)胞培養(yǎng)物或類(lèi)器官進(jìn)行研究。此外，在開(kāi)發(fā)過(guò)程的早期，需要考慮產(chǎn)品的規(guī)模化和臨床轉(zhuǎn)化。

納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的生物功能可進(jìn)一步與免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞重編程相結(jié)合，以控制藥物釋放并最終改善治療效果。例如，受微生物啟發(fā)的免疫調(diào)節(jié)納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可與細(xì)胞因子或趨化因子遞送相結(jié)合，以觸發(fā)細(xì)胞分化，遞送具有獨(dú)立釋放動(dòng)力學(xué)的多種生長(zhǎng)因子，并實(shí)現(xiàn)細(xì)胞靶向粘附和藥物載體的吸收。

與其它理化設(shè)計(jì)參數(shù)（如表面化學(xué)修飾）的結(jié)合將允許動(dòng)態(tài)刺激響應(yīng)材料的工程化，以在特定地點(diǎn)觸發(fā)響應(yīng)微環(huán)境的生物事件。仿生殺菌納米拓?fù)溥f送系統(tǒng)還可包含抗菌材料成分，并遞送抗生素，這為治療抗生素耐藥性感染提供了三管齊下的方法。最后，可根據(jù)周?chē)h(huán)境開(kāi)發(fā)藥物載體，通過(guò)改變其體內(nèi)納米拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)特征，以提供位點(diǎn)特異性功能，如粘附、細(xì)胞攝取、免疫調(diào)節(jié)或藥物釋放等。

審核編輯：劉清