9 月 22-23 日，第三屆國際合成生物學暨基因與細胞治療全產業鏈論壇在南京舉行。復星凱特 CEO 王立群博士在會議上分享了關于 CAR-T 細胞療法 Yescarta (Axicabtagene Ciloleucel) (FKC876) 在中國商業化過程中的挑戰。他提到， FKC876 是國內首個申報 NDA（新藥上市申請）獲得受理的 CAR-T 細胞療法，也是復星凱特在中國推進商業化的第一個 CAR-T 細胞治療產品。很多人說 FKC876 有望成為中國首個獲批的 CAR-T，但實際上，我們最大的心愿并不是成就多少第一，因為第一并沒什么意義，真正有意義的是能否真正讓患者獲益。

圖 | 復星凱特 CEO 王立群（來源：會議主辦方）

Axicabtagene Ciloleucel（美國商品名 Yescarta）是美國 Kite Pharma 開發的 CAR-T 免疫細胞治療產品，2017 年 10 月 18 日獲得美國 FDA 批準上市，用于復發難治性大 B 細胞淋巴瘤患者的治療。這是繼諾華 Kymriah 之后的全球第二款 CAR-T 細胞療法。2017 年，復星凱特從美國 Kite Pharma 引進 Yescarta，項目代號 FKC876，獲得全部技術授權，并擁有其在中國包括香港、澳門的商業化權利。 2020 年 2 月 24 日，國家藥品監督管理局（NMPA）正式受理復星凱特 CAR-T 細胞治療產品 FKC876（阿基侖賽注射液）的 NDA，用于治療二線或以上系統性治療后復發或難治性大 B 細胞淋巴瘤成人患者；并于 3 月將其納入優先審評。 談及商業化面臨的挑戰時，王立群在會議上表示，最大的挑戰是：無先例可循。他認為，雖然國內一些團隊在傳統藥物商業化、準入、銷售等方面很有經驗，但這些經驗對于 CAR-T 細胞產品來說 “不是那么有用”。“你需要把大腦清零，從頭開始想這個產品如何做。一定要把產品理解透了，不管原來傳統藥物是怎么做的，一定要想這些操作對這個產品是不是合適，要多問幾個問題。在這個領域有很多創新的事情要做，真正能照搬的東西實際上很少。” 對于要面對的挑戰，王立群分別從生產制備、質量控制以及供應鏈、監管、運營等方面進行了詳細的闡述： 生產制備和生產成本 “首先是共線生產和人員配置。不同于傳統藥物的生產，CAR-T 細胞治療產品的制備是單獨的工作站模式，一個工作站一組工作人員一定時間內只負責一個患者產品的制備。你是開動所有的工作站，還是選擇部分？怎么排期才能使得人員效率最大化。有的企業可能想交叉，但必須和監管部門溝通清楚，是否能夠做到無污染無混淆可追溯等要求。 此外，還有生產成本的問題。有人說，復星凱特是引進技術，生產成本會高，但實際上我們做了一些分析，發現生產成本可能跟引進并沒什么必然關系。因為不管是自主研發還是引進，使用的輔料都必須滿足監管要求。目前行業上下游尚未成熟，都依賴進口時，成本上真的沒有太大區別。 王立群也提到：曾經行業里有些企業夸口說將會定價 10 萬塊，這根本不現實，因為當你還沒有把規范化商業化這條路走通，成本都還沒有算清楚，定價不能草率。謀求暴利肯定是不對的，但覆蓋成本是必須的。可能不同企業有不同想法，但復星凱特將會從讓更多患者可及的角度出發去考慮。 CDMO 模式降低成本是否現實？ “在制備方面，大家可能會關注 CDMO 模式，是不是能夠用別人的生產線、資源來降低成本。但實際上中國現有的 CDMO 里沒有人完整地經歷過一個 CAR-T 細胞產品的成功上市，他們的經驗也有限；或許 CDMO 可以承擔局部環節的工作，但細胞治療行業每個公司每個產品的工藝都不一樣，不是標準化通用的，你讓 CDMO 來幫你探索工藝，本身可能也是一個很大的風險?！?企業對產品的責任閉環 “除了臨床樣品 GMP 制備基地，復星凱特還有一個近 1 萬平方米的 GMP 商業化生產場地。傳統藥物的生產可能更多關注 GMP（藥品生產質量管理規范）要求，但對于 CAR-T 細胞治療產品，企業的責任閉環涵蓋從臨床到商業化，包括生產、冷鏈運輸、認證醫院管理等。任何環節出了問題，對產品對患者都會有影響。因此，我們開發建立了嚴謹的產品鑒別鏈和監管鏈體系（Chain of identity、Chain of Custody），保證不同患者的定制產品全程不會混淆，保證每個樣品都在全鏈條監控中，防混淆、防偏差、可追溯?！?

圖 | 復星凱特電子化鑒別鏈和監管鏈的開發和應用（來源：攝于本次會議）

定制化藥品的商業推廣模式 “傳統藥的銷售，會針對所有醫院的處方醫生，希望他們能夠理解產品，知道怎么最好地把藥用到患者身上去。但 CAR-T 細胞治療產品對醫院的資質和條件有比較高的要求，只有在經過認證的治療中心，有專業有經驗的醫護人員才能有能力操作和處理。但暫時不具備條件的醫院，醫生可以推薦患者去具備資質的治療中心。所以定制化藥品的商業推廣，更多地要思考如何把產品的信息傳遞到真正能夠做決定的醫生那里，醫生又如何把這樣的信息傳遞給患者，這很重要?！? 王立群說：“CAR-T 療法在中國的商業化是一條沒有人走過的路，其中的困難非常多，所以很多人說 FKC876 第一個申報新藥上市申請（NDA）很厲害，但我真的不覺得。我甚至跟很多人都說，我不愿意，也不想做第一，第一并沒什么意義，但當你看到這個產品給絕望中的患者帶來治愈的希望，哪怕只幫助到一個生命，所有的一切才值得。”

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