隱匿在生命背后的語言——探索基因測序的應(yīng)用邊界

大家好，我是張大可，來自中國科學(xué)院北京基因組研究所。今天我跟大家分享的題目是：隱匿在生命背后的語言——探索基因測序的應(yīng)用邊界。

在很多人眼里基因測序是一個確定 DNA 組成、剪輯序列組成的技術(shù)活兒，好像對人的衣食住行難以產(chǎn)生立竿見影的效果，也有人認(rèn)為基因測序是在解讀生命的天書，這本天書似乎能夠解決生命過程中所有的問題，那是不是這樣呢？今天我們討論的就是，基因測序在生活中的應(yīng)用邊界。

基因工作者在破解什么？

目前基因檢測市場的繁榮背后經(jīng)歷了幾十年、上百年，以及幾代科研工作者的不懈努力。提到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用不可避免地會提及人類基因組計劃。

這個起始于 1999 年、完成于 2003 年涉及中美六國科學(xué)家共同完成的計劃，歷時 10 多年、投資 30 億美元才獲得了人的第一份基因組草圖。隨著時間的前進、技術(shù)的進步、成本的下降，今天我們可以在不到一周的時間內(nèi)獲得這份草圖，其花費只不過是 500 美元。

這份草圖里面涵蓋了大量的遺傳信息，記載了人進化過程中的所有經(jīng)歷，包括從單細胞向多細胞生物的演化、從海洋的生命到陸地生命的演變、從有尾動物到無尾動物的改變。

圖 | 人類胚胎 0-8 周的 23 個階段（來源：embryology.med.unsw.edu.au）

在 60 天胚胎演化周期中，人的進化過程在胚胎發(fā)育早期被精確重演，這個過程背后是生命的語言在控制。遺傳語言掌握著復(fù)雜而又精密的人體系統(tǒng)，這個系統(tǒng)的基本單元是細胞，我們有 200 多種細胞，構(gòu)成了 4 種基本的組織，形成了 12 種器官，這些復(fù)雜的系統(tǒng)構(gòu)成了整個人體。

基因工作者獲得了人類的遺傳基因編碼，其實只邁出了自我解碼的第一步，我們整體的工作可以用一句話簡單概括，就是完成對生命語言的逆向工程。我們需要判斷到底有多少基因，它們在細胞里面扮演什么樣的角色、發(fā)揮什么樣的功能，能有哪些因素調(diào)控它們的功能促使它們協(xié)同完成某一項工作，以及它們多努力地完成這項工作。

此外，人和人之間大概有千分之一的遺傳差異，這個遺傳差異會造成你我在高矮胖瘦、疾病發(fā)生風(fēng)險上的不同，這些遺傳差異是怎樣影響細胞的整個活動，同時影響疾病發(fā)生的呢？就是我們需要做并且不斷探索基因檢測應(yīng)用邊界的基礎(chǔ)性工作。

（圖片來源：Pixabay）

人體的研究是需要經(jīng)過嚴(yán)格的倫理審查的，我們不能在人體上直接進行各種各樣的嘗試，最簡單的一個方法其實是在疾病的診療當(dāng)中積累大量的證據(jù)，積累基因和疾病發(fā)生關(guān)系之間的相關(guān)性的證據(jù)。

截止現(xiàn)在全球的科學(xué)家已經(jīng)在 ClinVar 數(shù)據(jù)庫中積累了 50 萬條以上的基因?qū)е录膊』蛘咝誀罡淖兊男畔?，利用這些信息我們對遺傳病的診斷有了更為精確的了解。千分之一的遺傳差別會導(dǎo)致遺傳疾病的風(fēng)險，科學(xué)家們把相應(yīng)的研究綜合在了 GWAS Catalog 數(shù)據(jù)庫中，目前市面上采用的基因檢測產(chǎn)品中涉及疾病風(fēng)險評估的部分，大多采納的是這個數(shù)據(jù)庫中的研究結(jié)果。

腫瘤的發(fā)生是基因變化導(dǎo)致的，為了了解其中的規(guī)律科學(xué)家們目前收集了接近 40 種、超過 30000 例樣本的組織進行各個角度的分析并存在 TCGA 基因數(shù)據(jù)庫中，通過數(shù)據(jù)庫中大量的科研素材，可以知道腫瘤發(fā)生的規(guī)律、分析它們對疾病的影響同時研發(fā)出更好的治療方案。

現(xiàn)在測序技術(shù)的進步以及成本的下降，使得我們可以一個個細胞地去看生命語言的變化對細胞行為的影響。對疾病的理解也可以漸漸深入到某一小組細胞的變化對疾病的影響，從而能設(shè)計出更好的藥物來減少藥物的毒副反應(yīng)，甚至可以改變細胞的命運，實現(xiàn)組織和器官的再生。

（圖片來源：Pixabay）

對于遺傳的研究進程其實還很短暫，如果把 1900 年重新發(fā)現(xiàn)孟德爾定律作為現(xiàn)代分子遺傳學(xué)的開端，至今為止才不過 120 年的歷史，我們進行大規(guī)模基因組群研究的歷程也不過短短 20 年，相比于億萬年的進化歷程來說這個研究的歷程還十分短暫、積累也十分有限。

不過我們已經(jīng)取得了日新月異的研究進展，使得大家在市面上可以看到紛繁復(fù)雜的基因檢測產(chǎn)品，涵蓋基因疾病風(fēng)險的評估、藥物基因組學(xué)、法醫(yī)、祖源等各個方面，深刻地顛覆了目前的醫(yī)學(xué)診斷領(lǐng)域。

把生老病死的生命歷程作為一個時間軸去看這些基因檢測產(chǎn)品，從出生我們可以接觸到新生兒的篩查，在育齡夫婦結(jié)婚的時候可以攜帶者的篩查，在出現(xiàn)腫瘤之后可以做腫瘤相關(guān)的基因檢測，以及會做一些腫瘤免疫、治療相關(guān)的評估，這些基因檢測產(chǎn)品其實涵蓋生命周期的整個歷程。

基因檢測靠譜嗎？

大家覺得我是做基因研究的，碰到我脫口而出第一個問題就是基因檢測靠譜嗎？這個問題其實可以歸納為基因檢測準(zhǔn)不準(zhǔn)？最核心的一點是要了解遺傳因素在提問者關(guān)心問題中的貢獻大小。

傳統(tǒng)來說遺傳病發(fā)生的原因大多是基因的變化，檢測到的基因的改變有助于遺傳病的診斷，比如復(fù)雜的疾病比如常見的心腦血管疾病，其實遺傳因素對整個疾病發(fā)生的貢獻只占 20% 到 30%，那做相應(yīng)的基因風(fēng)險評估，預(yù)測準(zhǔn)確性十分有限。

市場上涉及遺傳病、腫瘤診療和藥物的基因檢測產(chǎn)品，因為檢測的對象比較明確從而產(chǎn)生的結(jié)果也比較明確，所以整體給人一種很靠譜的感覺?；?DNA 測序判斷個體的特征、判斷微生物的來源，也是非常直接的對其基因序列特征的檢查，這種檢測的針對性非常強，也給人很靠譜的感覺。

以上所有的檢測其實都在分析一個既成的事實，也就是這個改變已經(jīng)發(fā)生而且產(chǎn)生了相應(yīng)的后果。再舉兩個例子，一個是在孕期接觸到的無創(chuàng)產(chǎn)前篩查，這需要抽取孕婦的外周血去看胎兒釋放出來的 DNA 是否有異常，那么胎兒已經(jīng)在母體當(dāng)中孕育而成，我們不是在分析這個孕婦孕育一個異常胎兒的風(fēng)險。

圖 | NIPT 無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（來源：illumina 官網(wǎng)）

又比如像腫瘤的液體活檢，在外周血中尋找來自腫瘤的信息標(biāo)記物，包括它的 DNA 、釋放的外泌體和凋亡小體等，這些都是體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生了腫瘤之后尋找的蹤跡，而不是對產(chǎn)生腫瘤的風(fēng)險評估。

評估一個技術(shù)是不是靠譜在我看來需要從四個角度切入。

第一，它是不是具有扎實的理論基礎(chǔ)；第二，它的研究進展能不能支撐它在目前市場上的應(yīng)用；第三，它有什么樣的技術(shù)平臺，各個技術(shù)平臺的優(yōu)缺點是什么，局限性在哪里；第四，應(yīng)用技術(shù)解決問題的時候，背后支撐的團隊是不是有足夠的經(jīng)驗去分析解決各種意想不到的問題。

然而那些都不是目前來自于市場上最大的質(zhì)疑，最大的質(zhì)疑是基因檢測對未來事件的預(yù)測，也就是基因疾病風(fēng)險的評估。2018 年《麻省理工科技評論》曾經(jīng)把基因檢測作為疾病風(fēng)險評估的工具，列為最有潛力的十大技術(shù)進展之一，但是給它起了一個具有調(diào)侃意味的名字——基因占卜，意味著雖然承認(rèn)了這個技術(shù)應(yīng)用的廣泛前景，但對里面的不確定性也有不踏實的感覺。

（圖片來源：麻省理工科技評論）

疾病風(fēng)險的評估的確對傳統(tǒng)的遺傳病診斷觀念造成了非常大的沖擊。

遺傳病患者的家屬通常有多個個體發(fā)病，而且多個個體可能都是由同一個或兩個致病突變導(dǎo)致的。但是疾病風(fēng)險評估用到的基因改變有很多，每一個風(fēng)險的存在并不一定導(dǎo)致疾病的發(fā)生，這種風(fēng)險只是一種概率，這種概率和可能性在人類認(rèn)知系統(tǒng)中僅僅是一種相關(guān)性而不是明確的因果，這種不確定性帶給大家一種不靠譜的感覺，是對人類認(rèn)知感受的沖擊。

人在進化過程中需要做很多決策，包括某一個果子吃不吃、某一個蟲子碰不碰，這些都可能會直接影響到個體是不是在惡劣的自然環(huán)境當(dāng)中存活下來，我們需要立刻知道這個判斷和選擇的結(jié)果，偏重即時反饋和明確的因果關(guān)系。

隨著人類壽命的延長，從建國前三十多歲的壽命，延長到建國后七十多歲的壽命，在整體生命過程當(dāng)中需要做大量的選擇和決策，這些決策很多時候都不能即時看到效果。疾病預(yù)防就好比在高速路上駕駛一輛汽車，想要安全地從起點到終點，其實不僅僅需要對每一個異常情況做準(zhǔn)確地判斷，同時也要堅持安全行車規(guī)則。

所以在人一生中所要遵循的就是始終讓自己做出疾病風(fēng)險比較小的決定，雖然很難說這種決定一定會導(dǎo)致一個結(jié)果，但是它會極大地降低發(fā)生疾病的概率。我們要做的是每個人正確地面對疾病發(fā)生的風(fēng)險，不過于焦慮。

同時科研界要做的是把風(fēng)險研究的基礎(chǔ)做得更扎實、更準(zhǔn)確、更好地指導(dǎo)人們的健康生活。相信通過科研界的不斷進展和在市場上基因檢測產(chǎn)品的不斷嘗試，以及人類群體作為一個整體在基因研究領(lǐng)域的不斷進展，最后大家能達到一個狀態(tài)，那就是古希臘特爾斐神廟上的一句格言：認(rèn)識自己。