呼吸道感染是全球關(guān)注的常見(jiàn)高發(fā)疾病，主要由細(xì)菌、病毒、支原體等感染引起。準(zhǔn)確快速區(qū)分不同的感染病因有助于早期預(yù)警、識(shí)別感染人群、優(yōu)化治療策略，且減少抗生素的過(guò)度使用。目前，臨床通過(guò)血常規(guī)檢查、鼻咽拭子抗原分析和基于PCR的痰或血液培養(yǎng)來(lái)區(qū)分細(xì)菌和病毒感染。然而，這些方法耗時(shí)較長(zhǎng)且依賴于復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)設(shè)施。基于PCR的FilmArray是唯一一款FDA批準(zhǔn)的用于識(shí)別特定細(xì)菌和呼吸道病毒感染的快檢裝置。雖然該技術(shù)在區(qū)分細(xì)菌和病毒感染方面具有便捷和特異性，但仍缺乏實(shí)時(shí)診斷能力。隨著互聯(lián)網(wǎng)和AI醫(yī)療的發(fā)展，開(kāi)發(fā)與物聯(lián)網(wǎng)（IoT）兼容的快速自測(cè)診斷方式對(duì)于快速獲取在線醫(yī)療服務(wù)具有重要意義。使用嗅覺(jué)傳感器對(duì)人體呼出氣體(EB)進(jìn)行檢測(cè)將促進(jìn)小型無(wú)創(chuàng)診斷設(shè)備在家庭或社區(qū)的廣泛應(yīng)用，降低呼吸道疾病交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)，并有望建立在線醫(yī)療保健網(wǎng)絡(luò)。近日，浙江大學(xué)化學(xué)系鄔建敏教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院、杭州匯馨傳感技術(shù)有限公司，通過(guò)石墨烯復(fù)合材料的創(chuàng)新，構(gòu)建了高靈敏高辨識(shí)度嗅覺(jué)傳感系統(tǒng)，通過(guò)人體呼出氣(EB)感知即可高效判別呼吸道感染類(lèi)型。研究成果近日發(fā)表于美國(guó)化學(xué)會(huì)著名期刊ACS Nano。

技術(shù)揭秘：傳感陣列+機(jī)器學(xué)習(xí)，打造“電子鼻”

1. 材料創(chuàng)新

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)氣敏受體調(diào)控策略構(gòu)建了超靈敏高識(shí)別度的石墨烯的嗅覺(jué)傳感器。研究表明還原氧化石墨烯(rGO) 可通過(guò)π-π電子堆積相互作用與二維金屬有機(jī)框架材料(2D-MOF)和金屬酞菁(MPc)化合物緊密結(jié)合，從而形成高性能氣敏復(fù)合材料。其中2D-MOF和MPc的引入豐富了氣敏受體的類(lèi)型，顯著提高對(duì)多種類(lèi)型氣體的感知靈敏度，此外，研究發(fā)現(xiàn)氧化石墨烯經(jīng)過(guò)氣相、多步液相和一步液相等多種策略還原后可引入不同的缺陷位點(diǎn)，調(diào)控了rGO的能帶寬度，進(jìn)一步豐富了石墨烯傳感陣列敏感元件的多樣性。

該嗅覺(jué)傳感器在室溫下展現(xiàn)出超高的靈敏度，對(duì)常見(jiàn)EB標(biāo)志物氣體檢測(cè)的靈敏度達(dá)到ppb級(jí)，且對(duì)多種典型氣體具有優(yōu)異的交叉響應(yīng)性能。陣列位點(diǎn)之間的選擇性和靈敏度差異使得從傳感器響應(yīng)中提取全面的氣體成分信息成為可能，為辨識(shí)不同疾病人體呼出氣體的“氣味指紋”細(xì)微差異奠定了基礎(chǔ)。圖1為人體呼出氣檢測(cè)及判別的基本流程圖。

圖1. 人體EB分析流程圖。

2. 算法賦能

（1）通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法分析傳感陣列中提取的嗅覺(jué)信號(hào)，引入了動(dòng)態(tài)響應(yīng)曲線中特定時(shí)間的相對(duì)響應(yīng)值（R）和響應(yīng)面積（RA）特征值，豐富了嗅覺(jué)傳感的訓(xùn)練數(shù)據(jù)量；基于145例細(xì)菌和病毒性呼吸道感染患者的呼氣結(jié)果建立了基于RF、Lasso、SVM的加權(quán)融合分類(lèi)模型。利用多個(gè)模型加權(quán)融合的方法提高了模型預(yù)測(cè)的魯棒性和準(zhǔn)確性。

（2）該加權(quán)融合分類(lèi)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集上對(duì)細(xì)菌和病毒性呼吸道感染呼氣的識(shí)別準(zhǔn)確率分別為87.5%和83.7%。加權(quán)融合分類(lèi)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集上的AUC值分別為0.93和0.87（圖2）。

圖2.(a)不同模型得分值的比較圖；(b)得分值密度分布比較圖；(c)混淆矩陣結(jié)果；(f)外部測(cè)試集的得分值；(g)外部測(cè)試集的ROC曲線。

3. 臨床研究性能

（1）采集了37例臨床樣本作為外部獨(dú)立測(cè)試集對(duì)所建立的分類(lèi)模型進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果表明該模型對(duì)細(xì)菌和病毒呼吸道感染的二分類(lèi)準(zhǔn)確率為75.7%，外部測(cè)試集的AUC值為0.81，表明模型的可靠性。對(duì)外部測(cè)試集中誤判病例的臨床信息進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)1例為疑似細(xì)菌感染病例。在本例中未發(fā)現(xiàn)明確異常，但血常規(guī)顯示各項(xiàng)指標(biāo)存在波動(dòng)。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，最終診斷為疑似患者。在另一個(gè)病例中，一名診斷為甲流病毒感染的患者的CRP值（15.46 mg/L）落在與細(xì)菌感染相關(guān)的指標(biāo)范圍內(nèi)。因此，即使是傳感器誤判的病例在臨床上也可能表現(xiàn)出病毒合并細(xì)菌感染的特征。

（2）該模型可預(yù)測(cè)目前臨床指標(biāo)無(wú)法區(qū)分的6個(gè)樣本，這些樣本均為抗原陰性，血常規(guī)指標(biāo)略有波動(dòng)。根據(jù)患者的癥狀，無(wú)法確認(rèn)感染類(lèi)型。經(jīng)模型診斷為4個(gè)細(xì)菌感染和2個(gè)病毒感染。顯示出該模型作為輔助診斷工具的潛在價(jià)值。

匯馨傳感技術(shù)助力科研成果轉(zhuǎn)化

上述研究中所使用的高靈敏高辨識(shí)度嗅覺(jué)傳感系統(tǒng)，其核心技術(shù)和平臺(tái)正是源自杭州匯馨傳感技術(shù)有限公司（Will-think Sensing Technology Co., LTD），也是杭州匯健科技有限公司的全資子公司。匯馨傳感是一家專(zhuān)注于智能嗅覺(jué)的高科技企業(yè)，基于二維復(fù)合納米材料技術(shù)、嗅覺(jué)芯片技術(shù)、人工智能技術(shù)等核心技術(shù)，構(gòu)建了超靈敏智能嗅覺(jué)傳感平臺(tái)。公司具備從材料到芯片、傳感器及模組、設(shè)備、軟件算法、云邊協(xié)同系統(tǒng)的全鏈條研發(fā)及生產(chǎn)能力，針對(duì)不同應(yīng)用場(chǎng)景快速推出智能嗅覺(jué)產(chǎn)品和解決方案，賦能氣味分析和呼氣診斷。

在本研究中，匯馨傳感提供的石墨烯嗅覺(jué)傳感器和呼氣檢測(cè)系統(tǒng)發(fā)揮了關(guān)鍵作用，其超靈敏和高辨識(shí)特性使得系統(tǒng)能夠高效、準(zhǔn)確地捕獲并分析人體呼出氣體中的ppb級(jí)揮發(fā)性氣體成分，為實(shí)現(xiàn)細(xì)菌和病毒性呼吸道感染的快速區(qū)分提供了有力支持。

匯馨傳感的智能嗅覺(jué)解決方案還為研究團(tuán)隊(duì)提供了包括嗅覺(jué)芯片制作、陣列式傳感器制作、氣敏性能測(cè)試與氣味數(shù)據(jù)采集分析在內(nèi)的定制化服務(wù)，極大地加速了科研成果的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用進(jìn)程。

展望

基于MOF、MPc修飾和不同還原方法成功構(gòu)建的石墨烯基嗅覺(jué)傳感陣列，并通過(guò)加權(quán)融合分類(lèi)模型提高了機(jī)器學(xué)習(xí)判別的魯棒性。與傳統(tǒng)的血常規(guī)和基于抗原檢測(cè)的現(xiàn)有臨床診斷方法相比，該技術(shù)為快速在線檢測(cè)不同呼吸道感染類(lèi)型提供了一種新方法。隨著人工智能和物聯(lián)網(wǎng)的不斷發(fā)展，該嗅覺(jué)傳感技術(shù)將推動(dòng)居家自測(cè)和社區(qū)醫(yī)學(xué)診斷的技術(shù)迭代，為常見(jiàn)高發(fā)疾病及流行性疾病的管理和控制提供有力的工具。目前基于石墨烯嗅覺(jué)傳感陣列的呼氣傳感系統(tǒng)已經(jīng)通過(guò)產(chǎn)學(xué)研合作完成了原理機(jī)和工程機(jī)的開(kāi)發(fā)。

來(lái)源：匯健科技