當前，全球所有具有醫療參考價值的血糖檢測都是有創/微創式的，無創血糖監測研發難度堪比人類登月，其中的關鍵器件是無創葡萄糖傳感器即傳感系統的研發，長期以來，包括蘋果、谷歌、華為在內的全球眾多知名企業都投入到該傳感器的研發中。 昨日（2月5日），在國際知名學術期刊《自然代謝》（Nature Metabolism）上，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院國家內分泌代謝病臨床研究中心王衛慶教授團隊與瑞金醫院醫學芯片研究所及上海近觀科技的陳昌研究員團隊合作，發表題為“Subcutaneous depth-selective spectral imaging with mμSORS enables noninvasive glucose monitoring”的論文，該論文開創性的提出一種無創血糖檢測技術，開辟了生物傳感的新路徑，為糖尿病患者帶來告別扎手指或抽血測血糖等方法的福音。 ? 突破性血糖生物傳感器，基于mμSORS光譜技術，檢測結果具備臨床參考意義，準確率99.4%，符合上市和臨床血糖檢測要求！ 目前，許多無創血糖檢測技術，對于臨床應用來說往往不夠準確，且需要針對每個個體進行個性化校準，無法實現即拿即用的臨床通用需求。 本研究的開創性生物傳感技術，突破了當前無創血糖檢測準確性和通用性兩大難題。 準確性方面，經證實，mμSORS無創血糖檢測值與靜脈血血糖值之間絕對誤差的平均值MARD為14.6%，無創血糖檢測值落在共識誤差網格臨床可接受區CEG（A+B）的占比高達99.4%，具備臨床檢測參考意義。 通用性方面，該技術無需個體校準，即來即檢，適用于不同年齡、膚色和肥胖的人群，為未來大規模應用奠定了很好的通用性基礎。 也即是說，任何人不需要扎手指，也能通過該技術準確檢測血糖水平。同時，未來該設備也有望進行小型化，從而在方便糖尿病患者在家中實時監測血糖水平。 ▲來源：上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 ? 據上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院介紹，該研究基于多重微空間偏移拉曼散射（mμSORS）光譜技術。在原型設備中，只需將手掌輕輕貼在檢測設備上，就能準確測量血糖水平，告別有創血糖檢測帶來的疼痛和感染潛在風險：

研究團隊首先通過光學相干斷層掃描（OCT）技術確定人體大魚際表皮厚度的分布范圍，針對性的研發出mμSORS無創血糖檢測技術。這種基于多重拉曼光譜成像的新技術，不僅可實現具有高空間分辨率的皮下不同深度的同步探測，并可有效降低表皮的背景信號干擾，極大提高血糖檢測的信噪比。第一階段通過系統性探索研究，確定無創血糖檢測的最佳探測深度來自富含攜帶血糖信息的組織液和毛細血管的真皮-表皮交界處（DEJ）或其下方，并證實mμSORS能以完全無創的方式有效采集到人體血糖相關的拉曼光譜信號，且在解析算法中發現提取出的主要因子的光譜與葡萄糖的拉曼光譜具有高度的一致性。

為了驗證該技術的準確性，在第二階段，研究團隊通過針對200例糖尿病和30位正常健康人群的臨床研究，共收集30多萬套由金標準靜脈血血糖值所標定的mμSORS光譜數據集，并進行血糖預測模型建模及分析，得出上文中的準確性結論：mμSORS無創血糖檢測值與靜脈血血糖值之間絕對誤差的平均值MARD為14.6%，無創血糖檢測值落在共識誤差網格臨床可接受區CEG（A+B）的占比高達99.4%。 這個數據值有什么意義？怎么解讀？ MARD值是指檢測值與匹配參考值之間的絕對誤差的平均值，MARD主要是模擬葡萄糖曲線與真實血糖曲線的相似程度，MARD值是對血糖儀整體系統性能（=傳感器+算法）的評估。百分比越小，說明儀器檢測值接近參考葡萄糖值，而MARD值百分比越大，說明儀器檢測值與參考葡萄糖值之間的差異越大。 目前，市面上的持續葡萄糖監測（CGM）儀器就以MARD值<15%作為CGM儀器的上市標準。 共識誤差網絡（CEG）以網格圖的形式直觀的反映出血糖監測系統中誤差造成檢驗結果偏差，CEG分為A-E等5個區域，其中A和B區的葡萄糖結果無效應或對臨床結局略有效應，C-E區的結果會導致風險增加。 ? 在國家藥品監督管理局《血糖儀注冊審查指導原則（2024年修訂版）》中，要求1型糖尿病99%的結果應位于A和B區，從而降低準確度誤差95%以外的值，對測試結果的影響。 ▲來源：《血糖儀注冊審查指導原則（2024年修訂版）》 ? 也即是說，以該mμSORS光譜技術實現的血糖檢測儀器，MARD為14.6%，小于15%， CEG（A+B）占比高達99.4%，高于99%，符合CGM儀器上市要求，滿足1型糖尿病臨床血糖檢測要求，一般來說，1型糖尿病對血糖檢測要求比2型糖尿病更嚴格。 據瑞金醫院王衛慶教授表示：“mμSORS技術的成功研發，是醫工交叉合作的經典案例，也是無創血糖檢測領域的重大突破。我們相信，這項技術將極大地提高糖尿病患者的依從性和生活質量，為糖尿病管理帶來革命性的變化。” 比登月還難！蘋果研究12年耗資數億美元，谷歌鎩羽而歸，華為推出算法“猜”血糖，無創葡萄糖傳感器這么難？ 無創血糖檢測的難點在于無創葡萄糖傳感器的研發，通過無創葡萄糖傳感器來進行非侵入式的人體血糖檢測。 目前來說，按檢測方式劃分，無創葡萄糖傳感器主要有光學傳感器和電化學傳感器兩種——本研究中的mμSORS無創血糖檢測技術即使用光學傳感器技術。 電化學無創葡萄糖傳感器通過測量尿液、淚液、組織液、汗液等人體分泌液體的葡萄糖含量，檢測出人體血糖水平。 2014年，谷歌宣布計劃制造可以通過淚滴測量血糖的智能隱形眼鏡，就是電化學傳感器，但谷歌最終在 2018 年擱置了這個復雜的項目，鎩羽而歸。 ? 光學無創葡萄糖傳感器，主要通過光線從血液反射的光譜，測量人體血糖濃度。相較于其他檢測方法，光學無創血糖檢測方法以其高靈敏度、高分辨率以及高檢測速率等優勢有望在未來實現臨床運用。 目前許多公司投入光學葡萄糖傳感器的研究當中，今年2月份曝光的蘋果智能手表Apple Watch 的無刺血糖監測項目取得突破性進展的消息，就是基于采用光學葡萄糖傳感器。 蘋果開發了一種基于硅光子的生物傳感器芯片——收集光線照射到皮膚后反射的光學吸收光譜，并與特征光譜進行比對，來確定人體內的葡萄糖濃度。 從1975年開始，研究人員就一直在研究監測血糖水平的方法，而無創式血糖監測是終極目標，被認為是醫學研究的圣杯之一，其難度堪比“登月”，至今還無法實現。 據悉，為了這個無創血糖檢測項目，從喬布斯開始，蘋果已經研發了12年，耗費了巨額美金，以及大量的工程師——甚至首席執行官庫克、首席運營官Jeff Williams，以及蘋果硬件負責人Eugene Kim都參與了該項目。 目前，Apple 已在數百人身上測試了這種葡萄糖監測傳感器技術，與從靜脈抽取的血液和從皮膚上刺取的樣本（稱為毛細血管血）的標準測試進行了比較，認為該技術是可行的。 該技術目前處于可行的“概念驗證”階段，蘋果的工程師們正在努力開發一種與iPhone大小差不多的原型設備，可以綁在人的二頭肌上，而最終還需要改進大小以適配可穿戴設備Apple Watch的應用要求。 此外，我國科技巨頭華為，也于2023年5月，推出“業界首款支持高血糖風險評估研究的智能手表”Huawei Watch 4 系列，余承東表示這是華為進入運動健康領域10年來，取得的又一重要進展。 然而，該“血糖評估”并非真正意義上的“精準血糖檢測”，華為并沒有研發出無創葡萄糖傳感器，而Watch 4系列智能手表離真正的測血糖也仍有很長的距離。華為Watch 4的高血糖風險評估，是結合心率傳感器、脈搏壓力傳感器等多種感知數據的算法預測。 當前臨床最先進的微創血糖監測技術：采用皮下預置葡萄糖傳感器 “扎手指”測血糖，對于糖尿病患者來說，是非常痛苦的事情，據21世紀經濟報道介紹：

來自安徽蕪湖的28歲糖尿病患者曉敏（化名），為了測血糖每天早中晚需扎3次手指，這讓她很是痛苦。“你可能無法想象， 我曾經有一段時間，看到針頭就想吐。”曉敏在確診為患有1型糖尿病至今已長達5年之久。剛開始，她曾痛苦過、抑郁過、掙扎過。但最后，只能接受。

因此，無創血糖檢測，一直是現代醫學追求的目標，同時也是許多患者盼望的福音。雖然無創血糖檢測離實際應用還有一段距離，但目前醫療器械廠商已經研發了微創動態連續血糖儀CGM（Continuous Glucose Monitoring 持續葡萄糖監測）。 微創動態連續血糖儀通過將傳感器預置于皮膚下方，能實時監測血糖變化，而不需要每次都“扎手指”驗血。 ▲血糖檢測類型 ? 2024年9月，美國醫療器械公司Senseonics推出的新產品Eversense 365連續血糖監測系統（CGM）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）的批準，Eversense 365是全球首個能夠連續使用365天的CGM系統，適用于18歲及以上的1型和2型糖尿病患者。這是全球首個能夠植入體內并持續使用一年的葡萄糖傳感器。 ? 結語 為人類帶來更美好的生活，始終是科技進步最大的意義。 期待這項突破性的生物傳感技術，能夠盡快落地，進入臨床應用，為全球糖尿病患者帶來福音。

本文部分資料來自

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院《和扎手指說拜拜！瑞金醫院重磅發布，無創血糖檢測來了》

《血糖儀注冊審查指導原則（2024年修訂版）》

審核編輯 黃宇