間質(zhì)液（ISF）是一種富含多種生物標(biāo)志物和分析物的生物液體，其成分與血液相似，作為一種寶貴的臨床相關(guān)信息來(lái)源，已引起人們的極大關(guān)注。因此，基于ISF的可穿戴生物傳感器正在成為無(wú)創(chuàng)和微創(chuàng)疾病診斷、個(gè)性化醫(yī)療以及其它醫(yī)療保健和生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的強(qiáng)大工具。

據(jù)麥姆斯咨詢報(bào)道，近期，來(lái)自新加坡國(guó)立大學(xué)（National University of Singapore）的研究人員在Communications Materials期刊上發(fā)表題為“Interstitial fluid-based wearable biosensors for minimally invasive healthcare and biomedical applications”的綜述，全面概述了基于ISF的生物傳感器，尤其是可穿戴ISF傳感器的最新進(jìn)展。作者首先深入介紹了ISF生物標(biāo)志物和采樣技術(shù)，并討論了包括材料、制造方法和傳感機(jī)制在內(nèi)的最新ISF傳感策略。然后，作者討論了基于ISF的生化傳感器在疾病診斷和藥物評(píng)價(jià)等醫(yī)療保健領(lǐng)域的應(yīng)用。最后，作者探討了基于ISF的生物傳感器所面臨的挑戰(zhàn)，并對(duì)其未來(lái)的發(fā)展方向提出了前瞻性的看法。

圖1 基于間質(zhì)液（ISF）的可穿戴生物傳感器及其在醫(yī)療保健中的應(yīng)用概述：（a）小分子傳感機(jī)制；（b）離子傳感機(jī)制；（c）大分子傳感機(jī)制；（d）利用微針采樣法獲取ISF；（e）利用反向電泳采樣法提取ISF；（f）微透析機(jī)制；（g）基于ISF的連續(xù)葡萄糖監(jiān)測(cè)，用于糖尿病管理；（h）利用ISF進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)素監(jiān)測(cè)；（i）細(xì)胞因子和蛋白質(zhì)測(cè)量；（j）利用微針技術(shù)進(jìn)行藥物監(jiān)測(cè)。

圖2 間質(zhì)液（ISF）采樣技術(shù)：（a）用于體內(nèi)生物標(biāo)志物檢測(cè)的功能化實(shí)心微針貼片；（b）用于收集ISF的空心微針貼片，可檢測(cè)多種分析物；（c）用于糖尿病前期篩查測(cè)試的紙質(zhì)多孔微針貼片；（d）用于實(shí)時(shí)葡萄糖傳感的導(dǎo)電水凝膠微針陣列；（e）結(jié)合離子滲透技術(shù)的紋身式葡萄糖監(jiān)測(cè)傳感器；（f）結(jié)合微透析ISF提取方法的微流控傳感器，用于生物大分子濃度監(jiān)測(cè)。

圖3 基于間質(zhì)液（ISF）的葡萄糖傳感器在血糖監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用：（a）基于高密度微針的葡萄糖傳感器示意圖；（b）基于聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）的集成式微針電化學(xué)傳感器示意圖；（c）用于糖尿病管理的基于聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET）的連續(xù)葡萄糖傳感器示意圖；（d）基于可膨脹微針的葡萄糖傳感器示意圖；（e）基于反離子電滲（RI）的貼片式葡萄糖傳感器的光學(xué)和逐層示意圖；（f）基于RI的超薄葡萄糖傳感器的光學(xué)照片。

圖4 基于間質(zhì)液（ISF）的生物傳感器在藥物監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用：（a）用于苯氧甲基青霉素監(jiān)測(cè)的微針傳感器；（b）用于左旋多巴測(cè)量的雙傳感平臺(tái)；（c）用于多靶標(biāo)測(cè)量的微針適配體傳感器；（d）用于測(cè)量芬太尼和有機(jī)磷的微針傳感平臺(tái)。

總體而言，ISF傳感器能夠通過(guò)無(wú)創(chuàng)或微創(chuàng)方式檢測(cè)重要的臨床相關(guān)生物標(biāo)志物或藥物，在診斷、管理疾病和監(jiān)測(cè)藥物方面展現(xiàn)出巨大的潛力。這些ISF傳感器的發(fā)展可能會(huì)促進(jìn)個(gè)性化醫(yī)療和即時(shí)診斷應(yīng)用的進(jìn)步。然而，挑戰(zhàn)依然存在。

首先，對(duì)于許多ISF傳感器來(lái)說(shuō)，壽命和長(zhǎng)期連續(xù)監(jiān)測(cè)是一個(gè)重大問(wèn)題。據(jù)報(bào)道，目前葡萄糖和乳酸等小分子傳感器的使用壽命已超過(guò)24小時(shí)。一個(gè)具有代表性的例子是利用強(qiáng)效和選擇性葡萄糖氧化酶的葡萄糖傳感器。據(jù)報(bào)道，雅培的FreeStyle Liber、Dexcom的G4、G5和G6、美敦力的Minimed Guardian等市售產(chǎn)品的傳感器壽命超過(guò)7天。然而，目前，科研人員只針對(duì)某些靶標(biāo)設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)了數(shù)量非常有限的具有高度分析特異性的強(qiáng)效酶。許多靶標(biāo)缺乏有效的循環(huán)識(shí)別元件，尤其是大分子靶標(biāo)，例如蛋白質(zhì)，其傳感是基于生物親和性傳感機(jī)制。生物親和性傳感涉及靶標(biāo)與適配體、抗體或工程受體的結(jié)合，而靶標(biāo)與識(shí)別元件的分離具有挑戰(zhàn)性，尤其是對(duì)于具有高選擇性和高靈敏度的傳感器而言。一般來(lái)說(shuō)，結(jié)合的靶標(biāo)會(huì)逐漸在傳感表面積聚，從而導(dǎo)致傳感失效和傳感結(jié)果的不準(zhǔn)確。為了解決這一問(wèn)題，科研人員提出了利用外部刺激再生傳感元件或設(shè)計(jì)靶標(biāo)釋放機(jī)制的可能解決方案。

其次，準(zhǔn)確性和可靠性也是ISF傳感器面臨的重大挑戰(zhàn)。原位監(jiān)測(cè)面臨的問(wèn)題包括分析物和副產(chǎn)物的積累，以及傳感位置上的生物污垢，從而干擾靶標(biāo)識(shí)別和響應(yīng)。利用生物相容的外涂層膜、兩性離子膜或水凝膠可以大大減少生物污垢問(wèn)題，避免干擾免疫反應(yīng)，但需要精心的分子設(shè)計(jì)。非原位監(jiān)測(cè)涉及頻繁、持續(xù)和大量提取ISF或?qū)SF輸送到體外位置，會(huì)造成局部排斥和免疫效應(yīng)，并使ISF成分或濃度失真。這就導(dǎo)致ISF與血液濃度之間的相關(guān)性不可靠，從而造成誤差。可能的解決方案包括開(kāi)發(fā)能夠控制ISF提取量以及提取持續(xù)時(shí)間和頻率的系統(tǒng)，從而確保提取量、持續(xù)時(shí)間和頻率不會(huì)引發(fā)明顯的免疫反應(yīng)或靶標(biāo)濃度失真。此外，還可以探索需要最小ISF量的高靈敏度傳感器。

第三，運(yùn)動(dòng)應(yīng)變也對(duì)可穿戴式ISF傳感器的準(zhǔn)確性、可靠性和使用壽命提出了巨大挑戰(zhàn)。雖然可穿戴和靈活的形式帶來(lái)了便捷和簡(jiǎn)易診斷的機(jī)會(huì)，但是人體在活動(dòng)時(shí)會(huì)給傳感器帶來(lái)巨大的機(jī)械應(yīng)變。頻繁的大應(yīng)變可能會(huì)導(dǎo)致傳感元件從皮膚上脫落，并對(duì)傳感元件造成潛在的物理?yè)p壞。采用工程應(yīng)變不敏感設(shè)計(jì)的柔性基底可以通過(guò)最大限度地減少對(duì)傳感器端的干擾來(lái)部分緩解這一問(wèn)題。然而，剛性-柔性界面造成的機(jī)械失配以及硅基與常用柔性基底的兼容性較差等問(wèn)題，阻礙了柔性傳感器向商業(yè)化方向的發(fā)展。

最后，實(shí)現(xiàn)具有低滯后時(shí)間、快速響應(yīng)時(shí)間、高靈敏度和寬傳感范圍的ISF傳感器具有挑戰(zhàn)性。滯后時(shí)間主要取決于分析物從血液進(jìn)入ISF的固有過(guò)程（葡萄糖等小分子為5 ~ 10分鐘）和靶標(biāo)從ISF擴(kuò)散到電極表面的時(shí)間（使用限制膜的葡萄糖傳感器為1 ~ 5分鐘）。為解決時(shí)滯問(wèn)題，可以使用人工智能（AI）和基于算法的預(yù)測(cè)方法來(lái)補(bǔ)償滯后時(shí)間，以實(shí)現(xiàn)更精確的測(cè)量。另一種可能的策略是開(kāi)發(fā)一種高效膜，在保持線性響應(yīng)和生物相容性能的同時(shí)，促進(jìn)分析物向傳感核心的傳輸。關(guān)于靈敏度和傳感范圍，可以設(shè)計(jì)更好的傳感機(jī)制和優(yōu)化的傳感元件，以改進(jìn)電極與靶標(biāo)之間的識(shí)別和傳感方法。

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https://doi.org/10.1038/s43246-024-00468-6