01 凍干流程簡介

生物制藥成品的凍干過程通常包括以下三個步驟：

預(yù)凍（Freezing）

在凍干過程中，首先需要將生物制藥成品冷凍至非常低的溫度，通常在-40℃至-80℃之間。這有助于將水分轉(zhuǎn)變?yōu)楸В瑴p少凍干過程中的冰晶生長和破壞成品的風(fēng)險。

（預(yù)處理：在開始凍干過程之前，需要對生物制藥成品進(jìn)行預(yù)處理。這可能包括濾過、稀釋、混合或添加輔助劑等步驟，以確保成品在凍干過程中能夠保持其穩(wěn)定性和活性。）

一次干燥（Primary Drying）

一次干燥是凍干過程中最重要的步驟之一。在一次干燥過程中，通過減壓升溫，將冰晶直接從固態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)，繞過液態(tài)階段。這個步驟通常在較低的溫度和較高的真空下進(jìn)行，以避免成品的過熱和降解。

二次干燥（Secondary Drying）

一次干燥后，仍然存在一些殘留的水分。二次干燥的目的是將凍干餅塊中的殘留水分含量降低到最佳穩(wěn)定性水平，通常低于 2% 至 3%的含水量。二次干燥通常在相對較高的擱板溫度下進(jìn)行，即+30至+40℃，以便以實際速率解吸水。

工藝中每個步驟的擱板溫度、壓力和時間決定了干燥條件，從而決定了成品的質(zhì)量，包括含水量。

凍干機(jī)中的輻射和對流熱通量也會對干燥條件產(chǎn)生影響，并且可能是溫度邊緣效應(yīng)的源頭。凍干過程中每個步驟的影響都是特定的。

02 邊緣效應(yīng)的影響

在一次干燥中，擱板冷卻到室溫以下。輻射熱可能會從周圍環(huán)境穿過凍干機(jī)壁，由于壁面尚未冷卻，導(dǎo)致靠近壁面的產(chǎn)品溫度相較于中心位置的溫度會略高。

在二次干燥中，擱板被加熱到室溫以上，因而導(dǎo)致相反的效果，邊緣西林瓶內(nèi)藥液溫度相較于中心位置溫度會較低。

最終，邊緣效應(yīng)可能導(dǎo)致同一隔板的不同區(qū)域凍干餅塊的干燥程度不均勻，含水量不同。通過試驗，也證實了這一推測。

03 試驗條件

為了試驗同一隔板中的不同位置的西林瓶中的藥液在凍干過程收到的溫度的影響。進(jìn)行了實際的凍干試驗。

該研究是預(yù)驗證過程的一部分，在新生產(chǎn)設(shè)施中對凍干產(chǎn)品進(jìn)行工藝性能確認(rèn)之前進(jìn)行。

該產(chǎn)品是一種復(fù)雜的蛋白質(zhì)配方，含有結(jié)晶和非結(jié)晶輔料的混合物，臨界溫度約為-28°℃。

在灌裝體積為1或2ml的2R西林瓶中進(jìn)行凍干。

04 凍干機(jī)參數(shù)

在IMA的三臺新型凍干機(jī)中進(jìn)行試運行，這些凍干機(jī)有10個擱板，總面積為16㎡，冷凝器容量為270 kg。

凍干機(jī)在測試前已經(jīng)成功進(jìn)行確認(rèn)，包括擱板的Mapping溫度分布驗證。

試驗過程在每個擱板上取5個位置的樣品進(jìn)行NIR殘余水含量分析，并在相同位置放置西林瓶測量產(chǎn)品溫度。

將三個試驗批次分別在擱板溫度、壓力和時間的設(shè)定點( SP )、較低點( LL ) 和較高點( HH )工藝限制下進(jìn)行凍干。

05 試驗結(jié)果

含水量分析表明，三組試驗無論是設(shè)定點( SP )、較低點( LL )還是較高點( HH )。隔板中心位置的西林瓶的含水量都是最低的。尤其SP這組試驗，邊緣四個點位的含水量接近3%，而中心位置的含水量僅接近1.5%。結(jié)果表明，與放置在擱板中間的西林瓶相比，位于角落位置的產(chǎn)品具有更高的含水量。

SP（設(shè)定點）和LL（較低點）沿擱板邊緣放置的產(chǎn)品中含水量相對較高，表明產(chǎn)品在這些位置沒有充分干燥，即SP(設(shè)定點）和LL(較低點)的含水量約為3.0%，而在HH(較高點)凍干產(chǎn)品的含水量為1.5%。

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審核編輯 黃宇