在新藥研發(fā)的漫長(zhǎng)過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型是藥物從臨床前試驗(yàn)階段進(jìn)入到臨床試驗(yàn)階段的金標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型有助于人們了解疾病的起源、病理生理特征、疾病機(jī)制、識(shí)別藥物靶標(biāo)、評(píng)估新藥物的療效和人體毒性以及進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)等。常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型包括小鼠、大鼠、兔子、犬、猴等，這些動(dòng)物模型在推進(jìn)人類藥物研究進(jìn)展中做出了重大貢獻(xiàn)。

然而，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型也存在一定局限性

首先，昂貴的動(dòng)物模型增加了藥物

研發(fā)的成本

輒成千上萬(wàn)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物令許多研究者望而卻步，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的長(zhǎng)生長(zhǎng)周期也拉長(zhǎng)了研發(fā)的時(shí)間線。藥物研發(fā)的高失敗率和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的必要性極大提高了藥物研發(fā)企業(yè)的研發(fā)成本。

其次，動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行常常伴隨著

倫理爭(zhēng)議

在進(jìn)行生命科學(xué)的研究時(shí)，研究人員必須愛護(hù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，正確對(duì)待實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生命，維護(hù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的福利倫理。隨著社會(huì)的發(fā)展，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中的動(dòng)物倫理問(wèn)題越來(lái)越引起人們的關(guān)注。

最后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由于自身生理復(fù)雜性和與人

類的物種差異，在臨床前的藥物療效和毒性

評(píng)估準(zhǔn)確性上也會(huì)有所折扣

有研究表明，現(xiàn)行動(dòng)物模型在預(yù)測(cè)新藥毒性上僅有約70%的準(zhǔn)確性。由于這種不確定性，大約40%的新開發(fā)藥物即使通過(guò)了動(dòng)物模型的臨床前評(píng)估最終也會(huì)在臨床試驗(yàn)階段折戟。因此，人們迫切需要仿生人體病理生理學(xué)的替代模型來(lái)彌合動(dòng)物模型與人體臨床試驗(yàn)之間的差距。

新藥研發(fā)的完整流程

器官芯片的誕生，有望改善這一現(xiàn)狀，甚至將傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從實(shí)驗(yàn)室“解救”出來(lái)。器官芯片是一種在微米納米尺度上的包含可連續(xù)灌流腔室的三維細(xì)胞培養(yǎng)裝置。2011年，來(lái)自哈佛大學(xué)Wyss研究所的Donald Ingber教授研究團(tuán)隊(duì)在《Science》雜志上率先發(fā)表了利用PDMS制造的標(biāo)志性體外肺芯片，通過(guò)將人肺泡上皮細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞引入各自的通道，在體外構(gòu)建了仿生肺芯片模型。隨后，越來(lái)越多的人體器官芯片被開發(fā)出來(lái)，如肝臟芯片、腎臟芯片、胰臟芯片、心臟芯片、腸芯片、血腦屏障芯片及骨骼和骨髓芯片等，這些芯片被成功應(yīng)用于疾病機(jī)制研究和藥物不良反應(yīng)分析等。近年來(lái)，集成多器官單元的多器官芯片也開始引起人們的關(guān)注，如利用腸、肝、皮膚和腎依次連接的四器官芯片用于測(cè)試候選藥物的全身毒性及藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)分析等。

肺芯片裝置示意圖

在早期藥物研究中，器官芯片可有助于提高人類對(duì)疾病的基本生理病理學(xué)和潛在機(jī)制的認(rèn)識(shí)。器官芯片在體外構(gòu)建出的疾病模型可以揭示關(guān)鍵的病理機(jī)制，并確定改善治療結(jié)果的生物標(biāo)志物和靶點(diǎn)。在臨床前篩選和測(cè)試中，由代謝相關(guān)器官組成的多器官芯片系統(tǒng)很適合在不同器官和不同給藥條件下進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究。在藥物安全性和有效性評(píng)價(jià)方面，器官芯片可以作為準(zhǔn)確評(píng)估藥物毒性的有用工具。另外，器官芯片在個(gè)性化治療上也具有巨大的潛力，利用特定患者供體的原代細(xì)胞，可以在病理生理環(huán)境中評(píng)估患者特異性的藥物反應(yīng)。