Eroom 定律怎么破？這是新藥開發商最頭疼的問題。

盡管制藥公司幾十年來不斷增加投資，但投資 10 億美元得到的上市新藥數目每 9 年就減少一半，這一現象被稱作 Eroom 定律。Eroom 是 Moore 單詞反拼，意思是與摩爾定律相反，后者意思是價格不變時，集成電路上可容納的元器件的數目，約每隔 18 ～ 24 個月便會增加一倍，性能也將提升一倍。

作為醫學 AI 的領銜者，IBM 的醫療人工智能部門 Watson Health 深耕 AI 多年，希望找出破解 Eroom 定律之道。那么，該題有解了嗎？

7 月 17 日，《藥理科學趨勢》雜志（Trends in Pharmacological Sciences）發表來自 IBM Watson Health 人工智能團隊的綜述文章《臨床試驗設計中的人工智能》（下稱 IBM 文章）指出，AI 可以加快藥物臨床試驗的成功，從而助力破解 Eroom 難題。

然而，實際情況是，人工智能確實在臨床試驗前的藥物研發階段讓研發提速，但進入臨床試驗階段，情況卻截然不同。

截至目前，AI 最大的優勢是在實踐中訓練學習，試驗規模越大對訓練學習越有利，但新藥的臨床試驗大都只有數百例，這就局限了機器的學習能力。而且，AI 更適合解決明確的問題，如識別病理圖像；而不是模糊不清的問題，如分析電子病歷，也就是說，目前AI無法理解醫療信息中的模糊性。

由于機器學習方式和醫生工作方式之間的不匹配，IBM Watson 正在遭遇挑戰。

Eroom 定律何來

醫藥巨頭正在面臨一個尷尬局面：重磅炸彈藥物時代即將結束，如今新藥研發既漫長又昂貴。一個新藥需要 10 年到 15 年的時間，耗資高達 15 億到 20 億美元，并且其中一半的時間和經費都花在了藥物臨床試驗上。更糟糕的是，只有十分之一的試驗藥物能進入市場。

臨床試驗后期失敗的代價太大。因為一款治療心力衰竭的3期藥物失敗，諾華公司 2017 年第一季度的凈收入下降了 15％；同樣是 2017 年，美國制藥公司 Tenax Therapeutics 一款心臟藥物在 3 期失敗后，首席執行官辭職。

Eroom 定律從何而來？我們有必要回答這個問題。

一個有說服力的解釋是，新藥研發（這里指重磅炸彈藥物，不包括仿制藥）就像挖礦，先來的開發商總是容易挖到第一桶，后來者則需要挖得更深才可能有所發現。原北京協和醫學院教授、目前專注研發抗癌新藥的立博美化基因科技創始人王晨光告訴 DeepTech，在藥物研發中，藥物靶點是沒有專利的，那么各個公司會針對靶點大把燒錢來篩選新藥，加上計算機技術輔助，往往一篩就是幾百萬個化合物。這就意味著，留給后來者有所發現的機會越來越少。

與電子產業的迭代不同，藥物研發有其特殊性。王晨光的看法是，藥物研發有非常大的偶然性，往往并不是說按照某個程序就一定能做出新藥來，這就為新藥研發帶來了很大困難。另外，后研藥需要在某些方面表現優于現在的一線用藥才有可能獲批，只有這樣，才能保證每做一個新藥出來，它都是最好的。這都是新藥研發的挑戰。

當然也有例外。比如說這幾年很火的免疫療法，這兩三年在全球范圍內批準了好幾個新藥。但是接下來很快就會降溫，再出來新藥就又要經過多年。

另外的研發成本源自政府監管。自鄭曉庾后，中國藥監部門近些年加強了藥物研發的監管，尤其在臨床審批這一階段，對 1、2、3 期臨床試驗要求越來越嚴格，這就導致研發經費增加得非常厲害。

這就需要監管部門有所作為。一直以來，監管部門如美國 FDA 一直遵從單藥單病種的審批程序，這就束縛了一些可治療多病種的新藥臨床試驗空間，因為對于同一種藥，每新加一個病種就要從頭再來一遍臨床試驗。據王晨光介紹，2018 年美國 FDA 出臺了一份腫瘤藥物臨床試驗的指南草案，只要符合要求，單藥或者多藥針對多種腫瘤類型的臨床試驗可以納入同一個設計方案。

AI 來解題

政府監管部門的作為有限，藥品開發商只能尋求新的藥物開發手段，多家巨頭將目光投向了 AI。

計算機技術很早就介入了臨床試驗前的藥物研發，如前文所述的針對靶點的化合物篩選。據同期《藥理科學趨勢》雜志發表的來自中國科學院深圳先進技術研究院醫藥所計算機輔助藥物設計中心的袁曙光課題組文章《利用人工智能助推新藥研發》稱，AI 在藥物作用靶標預測、藥物分子結合位點預測、靶標蛋白三維結構預測、計算機虛擬篩選、海量虛擬數據的構建、藥物分子適應癥的預測、化學合成布局、藥物分子結構改造、藥物毒理毒性預測、藥物分子水溶性預測以及臨床前藥物研發最后期的分子晶形預測等多個環節發力。與傳統新藥研發管線比，基于 AI 和生物計算的新藥研發管線平均 1 - 2 年就可以完成臨床前藥物研發。

然而，對于藥物研發而言，更大的挑戰在于臨床試驗階段。IBM 的文章指出，目前只有不到三分之一的 2 期受試藥物進入 3 期，其中三分之一的 3 期試驗失敗并非因為藥物療效或副作用，而是歸咎于缺乏足夠符合要求的患者，尤其是在其后期階段缺乏可靠和有效的依從性控制、患者監測和臨床終點檢測系統。要知道，3 期的成本占據了整個臨床試驗周期的 60%，而每次臨床試驗失敗導致的損失達到 8 億至 14 億美元。

依從性和脫落率，是臨床試驗的兩個重要指標。依從性是指患者執行醫囑的程度，脫落則是指受試者進入臨床試驗后，由于各種原因不能完成試驗規定的全部流程。要知道，藥物臨床試驗的目的是確定試驗用藥的安全性和療效，而受試者依從性差或者發生脫落對試驗用藥療效及安全性的客觀評價可能產生不利影響。平均而言，臨床試驗中只有 15％ 沒有患者脫落，平均脫落率為 30％。

王晨光介紹說，在中國的臨床試驗中，受試者的依從性差和脫落率高更是難題。很多患者總希望嘗試各種偏方和另類療法，有眾多不可控因素影響受試者的依從性和脫落率。

IBM 文章指出，AI 可以有效地檢測反映被測藥物有效性的生物標志物，以及識別最適合的藥物受試人群。盡管 AI 尚未對臨床試驗產生重大影響，但基于 AI 的模型已經在進行試驗設計與患者招募的嘗試，而基于 AI 的監測系統旨在提高臨床試驗的研究依從性，以提高患者用藥與醫囑的一致性，并降低受試者在臨床試驗中的脫落率。

IBM 文章認為，AI可以通過計算機視覺算法識別手寫病歷、數字醫學圖像來確定相關患者群體，也可以分析失敗的臨床試驗數據以改善試驗設計，使用機器學習（ML）、深度學習（DL）和自然語言處理（NLP）等來關聯大型和多樣化數據集，如電子健康記錄、醫學文獻和試驗數據庫，以幫助制藥改進試驗設計、患者-試驗匹配和招募以及在試驗期間監測患者。

IBM 的挑戰

Watson 從未真正參與過醫療診斷過程，只是幫助確定患者的治療方案。Watson 參與臨床決策的基礎是其自然語言加上提出假設和基于證據的學習能力。一旦醫生向系統提出問題，Watson 首先解析輸入信息來找出最重要的信息，然后挖掘患者數據，找出與患者診療和遺傳史相關的事實，隨后檢查可用的數據源以提出和檢驗假設，最后給出個性化、有依據的建議。Watson 用于分析的數據來源可包括治療指南、電子病歷、醫療服務提供者的說明、研究材料、臨床研究、期刊文章和患者信息。

IBM 將他們與梅奧診所（Mayo Clinic）的合作作為 AI 應用于臨床試驗的成功案例。據悉，應用 Watson 的臨床試驗匹配系統后，梅奧診所乳腺癌臨床試驗的參與人數在 11 個月內增加了 80％ ，篩選臨床試驗匹配患者的時間明顯減少。

而此前，只有 5％ 的癌癥患者參與了美國的臨床試驗。臨床試驗參與率過低導致許多臨床試驗進展緩慢，患者也難以獲得更好的治療方法。

IBM 文章也承認，目前的 AI 介入臨床試驗挑戰不小。一方面缺乏數據收集的監管框架，導致電子病歷格式差異很大，彼此不兼容或根本不兼容，并且各個醫療機構之間的病歷共享機制也遠未成熟。另一方面，嚴格的監管限制了第三方獲取患者數據，甚至患者自己都難以訪問自己的數據。

此外，DeepTech 接觸的幾位業內人士認為，AI 并非解決臨床試驗中受試者依從性差和脫落率高的唯一途徑和最好手段。

數據的精確度是 AI 應用的挑戰。曾在多家跨國藥企負責腫瘤藥物開發的陳達維博士認為，IBM 的 Watson 還在很初步的階段。AI 的關鍵是學習，但學習是基于人們的已知知識，如果已知的不準確、不全面，則機器學習的結果不可能準確。而藥物研發的本質就是不需要、也做不到全面和準確，因為只要能把藥物批準上市就是一切。假如 Watson 要根據某篇論文推薦用藥的最佳人群，而這篇論文并沒有什么明確的結論，沒有客觀可靠的數據支持，機器便無法判斷以及給出靠譜的建議。

藥廠的試驗數據都是不公開的，藥廠之間無法共享數據，也就沒有大數據和機器學習的基礎。

陳達維認為，在提高臨床試驗的依從性與降低受試者脫落率問題上，AI 與人工操作“可能是互有優劣”。對于上萬人的臨床試驗，AI 應該效果更好，而對于不同國家、不同醫院、不同醫生的情況，大數據的概念可能就無法順利應用。

王晨光也持類似看法。AI 最大的優勢是在實踐中訓練學習，試驗規模越大對訓練學習越有利，但新藥的臨床試驗大都只有數百例，這就局限了機器的學習能力。

尷尬現實

IBM 的“AI 醫生”之路正面臨著尷尬局面。盡管有著 1997 年深藍（Deep Blue）贏得國際象棋勝利的戰績以及 2011 年在智力問答電視節目中打敗人類智力競賽冠軍的輝煌，但近期卻在醫療領域遇挫。早在 2018 年上半年，IBM Watson Health 業務裁員高達 50% 到 70%。同樣在今年 7 月，媒體曝出 IBM Watson Health 負責腫瘤、生命科學和個人健康的副總裁兼總經理 Lisa Rometty 將離職。

一個事實是，截至目前，美國 FDA 只批準了少數 AI 工具用于現實中的醫療系統，都是基于視覺圖像的 AI 工具，如 X 射線和視網膜掃描。換句話說，AI 更適合解決明確的問題如病理圖像，而不是模糊不清的問題，如電子病歷分析。

在 211 例癌癥評估中，Watson 與腫瘤專家的總體一致率為 83％；在印度，Manipal 綜合癌癥中心的 638 例乳腺癌病例評估中，Watson與腫瘤專家的治療建議一致率為 73%，主要是由于轉移性乳腺癌的表現不佳。在韓國嘉泉大學（Gachon University）Gil 醫療中心，Watson 表現更差，對 656 名結腸癌患者的建議與專家的一致率只有 49%。

實際上，IBM Watson 遭遇挑戰的本質在于，機器學習方式和醫生工作方式之間的不匹配。IBM 的 AI 醫生之路比起想象的要艱難得多。在 2018 年發表于《腫瘤學家》雜志（The Oncologist）的一篇論文中，Watson 在處理診斷結果時，其準確率可高達 90% ~ 96% 不等，但對于像治療時間表這樣信息時，其準確率僅有 63% ~ 65%。

業內人士并不看好人工智能閱讀醫療記錄文本的能力。據 IEEE Spectrum 報道引述蒙特利爾大學計算機科學教授 Yoshua Bengio 看法稱，人工智能系統無法理解醫療信息中的模糊性，也無法關注到人類醫生會注意到的微妙線索，人工智能還比不上人類醫生的理解和洞察力。

一個典型案例是，在 2018 年，美國 FDA 批準了廣譜抗癌藥拉羅替尼（larotrectinib），這種藥物對所有表現出特定基因突變的腫瘤都有效，并且在 55 名患者身上取得了顯著的效果，其中 4 名是肺癌患者。紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心肺癌專家 Mark Kris 說，基于有 4 名肺癌患者有療效，那么這時候我們應當拋棄之前的診療指南，對所有肺癌患者進行該基因的檢測，然而 Watson 不會僅根據 4 名患者的情況就改變其結論。

馬里蘭大學放射診斷學教授 Eliot Siegel 曾與 Watson 有過合作，他對 IBM 的 AI 醫學并不看好，“我不認為他們站在人工智能的最前沿，最激動人心的進展應該發生在谷歌、蘋果和亞馬遜那里。”事實上，谷歌和蘋果正在健康醫療 AI 領域發力，希望挖掘個人健康大數據。

IEEE Spectrum 報道還引述了 2014 年從 IBM 離職的 Kohn 的批評。他說，僅僅擁有強大的技術是不夠的，最重要的是讓患者得到好處才行，然而他并未看到 IBM 的人工智能改善了患者的療效，以及節約了醫療費用。

不過，Mark Kris 并不氣餒，他仍然看好 AI 醫療的潛力，畢竟 IBM Watson 也有成功的案例，只是道路曲折而漫長。

IBM 文章也承認，由于 AI 方法在過去的 5 到 8 年內才開始應用于臨床試驗，而藥物開發周期長達 10 到 15 年，因此全面評估 AI 在臨床試驗的影響還需要幾年。