具有優(yōu)異電學(xué)特性的石墨烯、二硫化鉬等二維材料因其所有原子裸露在外，對(duì)外界環(huán)境的變化極為敏感，利用這些特性，目前已成功開發(fā)石墨烯霍爾傳感器并應(yīng)用于航空航天、量子計(jì)算等高精尖領(lǐng)域。而具有進(jìn)行準(zhǔn)確即時(shí)診斷潛力的石墨烯生物傳感器尚處于研發(fā)階段，如課題組在2020年新冠疫情爆發(fā)初期，采用該技術(shù)實(shí)現(xiàn)了對(duì)SARS-CoV-2病毒表面刺突糖蛋白受體結(jié)合域的快速識(shí)別（arXiv:2003.12529）。然而，目前常用的濕法轉(zhuǎn)移制備工藝與半導(dǎo)體工藝難以兼容，所用有機(jī)支撐層、金屬刻蝕劑等易造成化學(xué)雜質(zhì)殘留，限制了石墨烯生物傳感器器件產(chǎn)率和傳感性能。在絕緣或半導(dǎo)體等介質(zhì)基底上無金屬催化劑直接生長二維材料有望解決這一難題。

近日，納米領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Small》發(fā)表了松山湖材料實(shí)驗(yàn)室許智團(tuán)隊(duì)、清華大學(xué)符汪洋關(guān)于碳基生物傳感器的最新研究成果“Ultrasensitive biochemical sensing platform enabled by directly grown graphene on insulator”。該工作在四英寸硅晶圓上使用等離子體增強(qiáng)化學(xué)氣相沉積（PECVD）的方法直接生長石墨烯，無需金屬催化劑，成功構(gòu)建了高產(chǎn)率（328/384）的石墨烯場效應(yīng)晶體管（GFET）生物傳感器芯片。電學(xué)測試表明這些GFET器件的電阻、載流子遷移率和傳輸特性曲線具有良好的一致性。

圖1 直接在介質(zhì)基底上快速生長的無金屬催化劑石墨烯，實(shí)現(xiàn)了高產(chǎn)率的高性能生物傳感器芯片制作（4英寸晶圓，328/384）

進(jìn)一步制備的生物傳感器在實(shí)驗(yàn)室測試條件下表現(xiàn)出超靈敏的性能，能夠檢測稀釋到亞飛摩爾濃度的SARS-CoV-2病毒核衣殼蛋白（N蛋白）抗原，與基于濕法轉(zhuǎn)移的高質(zhì)量石墨烯生物傳感器檢測限（LOD）相當(dāng)。噪聲頻譜分析表明，通過器件結(jié)構(gòu)與面積的優(yōu)化，PECVD石墨烯具備足夠優(yōu)異的噪聲性能，而其LOD主要受制于傳感器漂移。長期以來，人們普遍認(rèn)為石墨烯在直接生長過程中形成的缺陷所造成的電學(xué)特性退化將導(dǎo)致非理想的傳感性能，該結(jié)果澄清了這一疑惑。

圖2 GFET傳感器檢測SARS-CoV-2病毒N蛋白抗原及噪聲頻譜測試。（a）和（b）加入10 aM至1 nM濃度N蛋白溶液時(shí)狄拉克點(diǎn)移動(dòng)量△VCNP的變化；（c）液柵電壓從0 V至0.6 V時(shí)GFET的噪聲功率譜密度（PSD）；（d）轉(zhuǎn)移特性曲線（黑）, 歸一化噪聲強(qiáng)度A（紅）和推算理論檢測限（藍(lán)）

本研究選取三種與SARS-CoV-2病毒相關(guān)的蛋白—人體血管緊張素-2（ACE-2）、S1刺突蛋白、S1刺突蛋白抗體（S1Ab）作為對(duì)照組進(jìn)行檢測，表明所制備的GFET傳感器具備較好的檢測特異性。為驗(yàn)證所制備GFET傳感器的臨床應(yīng)用性能，該工作將COVID-19 患者的咽拭子樣本（稀釋前PCR測試中樣本ORF1ab基因和N基因的CT值分別為29.054和28.740）和用于對(duì)照的健康人樣本分別稀釋10倍（0.1×，pH=7.55）和100倍（0.01×，pH=7.24）加入GFET生物傳感器測試，在無需前期標(biāo)記或擴(kuò)增的條件下得到了足以分辨的信號(hào)。驗(yàn)證了PECVD直接均勻生長在晶圓上的石墨烯用于高產(chǎn)率、高靈敏生物傳感器芯片的可行性。

圖 3 GFET傳感器特異性及咽拭子樣本檢測。（a）將不同濃度的 ACE-2、S1、S1Ab 蛋白溶液加入N蛋白抗體功能化GFET傳感器時(shí)△VCNP的變化。（b）1 pM濃度ACE-2、S1、S1Ab和N蛋白溶液的△VCNP變化比較。（c） COVID-19患者樣本與健康人樣本（均稀釋至 0.01×）的實(shí)時(shí)|ΔIds/Ids|信號(hào)響應(yīng)。（d）COVID-19患者樣本與健康人樣本（均稀釋至 0.1×）的實(shí)時(shí)|ΔIds/Ids|信號(hào)響應(yīng)

上述研究成果以“Ultrasensitive biochemical sensing platform enabled by directly grown graphene on insulator”為題，12月17日在線發(fā)表在納米領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Small》上。本文的通訊作者為許智研究員（松山湖材料實(shí)驗(yàn)室）和符汪洋副教授（清華大學(xué)材料學(xué)院）。文章的第一作者為松山湖材料實(shí)驗(yàn)室劉俊江（現(xiàn)聯(lián)合微電子中心有限責(zé)任公司工程師）和清華大學(xué)材料學(xué)院20級(jí)博士生經(jīng)求是，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院王文敬副研究員、任姍主任醫(yī)師，首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院張曉艷教授等為論文工作做出了重要貢獻(xiàn)。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、清華-佳能醫(yī)療國際科技合作等項(xiàng)目支持。

審核編輯：湯梓紅