阿司匹林是一線抗血小板聚集藥物，口服生物利用度約為40-50%。口服阿司匹林需要大量和頻繁地給藥。阿司匹林在胃腸道和肝臟中水解，變成水楊酸。水楊酸沒有抗血小板聚集的活性。因此，必須連續(xù)用藥才能達到長期抗血小板聚集的目的。長期口服阿司匹林會使胃腸道粘膜損傷的風險增加。胃腸道不良反應是患者終止使用阿司匹林治療的主要原因。

經(jīng)皮給藥是減少胃腸道不良反應的一種有效方法。經(jīng)皮給藥避免了阿司匹林在胃腸道中的代謝，從而避免了阿司匹林與胃粘膜直接接觸。阿司匹林微針經(jīng)皮給藥提供了一種更安全的定期給藥方式。微針的尖端可以刺穿皮膚的角質層，將藥物輸送到表皮和真皮層。與傳統(tǒng)貼片相比，微針削弱了角質層的屏障保護作用，大大增加了藥物的生物利用度。

近期，為了降低阿司匹林引起的胃腸道粘膜損傷，中國科學院理化技術研究所高云華教授課題組研發(fā)了一種針尖負載阿司匹林微晶的聚合物微針貼片。可生物降解的聚合物為微針提供了機械強度。微針的針尖刺破皮膚的角質層，與皮下組織的接觸而被溶解。微針貼片中的阿司匹林通過穿刺產(chǎn)生的微孔進行經(jīng)皮遞送。阿司匹林在微針中的水解率被控制在0.2%以下，并可以在室溫下儲存。與口服給藥相比，微針給藥的血漿藥物濃度更平穩(wěn)，抗血小板聚集的起效劑量更低。相關成果以“Aspirin microcrystals deposited on high?density microneedle tips for the preparation of soluble polymer microneedles”為題發(fā)表在Drug Delivery and Translational Research期刊上。

圖1微針的制備及使用過程

藥物微晶必須進入皮內(nèi)才能溶解并實現(xiàn)經(jīng)皮給藥，在微針基板上的晶體難以進入體內(nèi)。因此，藥物微晶必須集中于針尖才能實現(xiàn)高效的經(jīng)皮遞送。通常使用的微針為四棱錐型或者圓錐形。這種結構不適用于針尖負載藥物微晶。使用3D打印技術將微針以六方最密堆積的方式排列在基板上，這大大增加了微針針尖的載藥量。針形采用三段式設計。微針針尖為15°，尖銳的針尖用于穿刺皮膚。微針底部為60°，寬大的底部能使阿司匹林微晶更多的集中于針尖。微針中段沿切線連接底部和針尖，這使藥物微晶更容易進入針尖。每片微針的面積為1 cm2，便于患者自我給藥。



圖2 （A）針高250 μm的微針設計圖；（B）針高300 μm的微針設計圖；（C）（標尺1 mm）和（D）（標尺200 μm）為針高250 μm的微針體視顯微鏡照片；（E）針高250 μm的微針熒光顯微鏡照片（標尺100 μm）；（F）（標尺1 mm）和（G）（標尺200 μm）為針高300 μm的微針體視顯微鏡照片；（H）針高300 μm的微針熒光顯微鏡照片（標尺100 μm）

采用高壓噴射研磨制備阿司匹林微晶。氣流粉碎機在工作過程中保持在室溫，這有效避免了阿司匹林因溫度升高而水解。較小粒徑的阿司匹林微晶能夠順利進入微針的針尖，也更容易懸浮在溶液中。較大粒徑的晶體顆粒容易在溶液中發(fā)生沉降使微針的載藥量不均勻。在1.2 MPa氣流中制備得到粒徑0.5 μm ~5 μm的阿司匹林微晶。粉碎前后阿司匹林的水解率沒有顯著性差異。正常的阿司匹林晶體為不規(guī)則長方體。在負壓作用下，懸浮在溶液中的阿司匹林微晶集中于微針的針尖。負載阿司匹林微晶的微針具有良好的針形和均一性。在偏光顯微鏡下，阿司匹林晶體具有彩色的折射光（圖3F）。微針基質材料為高分子材料，不具有晶體的折射光。針尖負載藥物顯著提高了微針的經(jīng)皮給藥效率。負載阿司匹林的微針提供了一種新的降低阿司匹林的胃腸道不良反應的方法，也為需要長期服用阿司匹林的患者提供了一種新的選擇。

圖3 （A）阿司匹林微晶的粒徑分布曲線；（B）破碎前后阿司匹林微晶的水解率；（C）阿司匹林晶體的熒光顯微鏡照片（標尺=500 μm）；（D）阿司匹林微晶的熒光顯微鏡照片（標尺=5 μm）；（E）微針的熒光顯微鏡照片（標尺=100 μm）；（F）阿司匹林微晶的偏光顯微鏡照片（標尺=5μm）；（G）微針的偏光顯微鏡照片（標尺=100 μm）

審核編輯：劉清