讓我們想象一臺由 860 億個交換機組成的計算機：其通用智能足以構(gòu)建一個航天文明——但重量僅為1.2公斤，僅消耗20 瓦的功率，并且質(zhì)地柔軟，在移動時會像果凍一樣搖晃。

是不是很不可思議的存在，別驚訝，你的腦袋里目前就有一個如此神奇的東西——大腦。這是生物進化的驚人成就，但是，沒有人知道它是如何工作的。

那么，在無法觀察大腦內(nèi)處于運行中的微電路的情況下，要怎么樣弄清楚大腦內(nèi)部是如何工作的？

也正因如此，多年以來，人類大腦（甚至是老鼠的大腦和更簡單的生物體）的許多操作細節(jié)仍然非常神秘，即使對最厲害的神經(jīng)科學(xué)家來說也是如此。

人們通常認為對大腦的研究需要依賴科學(xué)的進展，但實際上，對大腦的科學(xué)研究本質(zhì)是傳感器技術(shù)應(yīng)用的進步。每一項能夠輔助大腦活動的新方法的發(fā)明，包括頭皮電極、核磁共振成像和壓入皮層表面的微芯片，都在幫助我們理解所有器官中最復(fù)雜、最人性化的那個——大腦。

大腦本質(zhì)上是一個器官，加上其凝膠狀的質(zhì)地，讓對它的探索尤為艱難。2010 年，比利時納米電子研發(fā)機構(gòu)Imec研究者與霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所(HHMI) 的領(lǐng)先神經(jīng)科學(xué)家會面，探討如何使用先進的微電子技術(shù)來發(fā)明一種新的傳感器。當(dāng)時，兩家研究機構(gòu)的目標(biāo)是：在少量腦組織中同時監(jiān)聽數(shù)千個神經(jīng)元之間發(fā)生的電對話。

HHMI 的高級科學(xué)家Timothy D. Harris表示，需要在自由移動的動物體內(nèi)的局部神經(jīng)回路中記錄每個神經(jīng)元的運動。這意味著要建造一個足夠長的數(shù)字探針，以到達這個器官的任意位置。同時，這個探針又要足夠纖細，不會在進入過程中破壞脆弱的組織。探針還需要足夠耐用，以便在數(shù)周甚至數(shù)月保持穩(wěn)定，并可靠記錄大腦通過復(fù)雜的信號引導(dǎo)的身體行為。

不同種類的神經(jīng)探針如何從發(fā)射神經(jīng)元中獲取活動：猶他陣列的三個尖齒，每個尖齒上有一個電極 [左]，一個細長的鎢絲電極 [中]，以及一個沿其長度有電極的 Neuropixels 柄 [方格圖案，對]。圖源：馬薩諸塞州總醫(yī)院

對于電氣工程師來說，這些要求疊加在了一起，極難被滿足。但是，一個由工程師、神經(jīng)科學(xué)家和軟件設(shè)計師組成的全球多學(xué)科團隊經(jīng)過十多年的研發(fā)終于實現(xiàn)了突破，他們通過創(chuàng)造一種新工具，嘗試解決這個難題

比利時領(lǐng)先的獨立納米電子研發(fā)機構(gòu)Imec的首席科學(xué)家Barun Dutta表示，這一工具讓他看到了擴展先進半導(dǎo)體技術(shù)以服務(wù)于廣泛的新生物醫(yī)學(xué)和腦科學(xué)領(lǐng)域的機會。

科學(xué)家們將這一新的工具系統(tǒng)命名為 Neuropixels，因為它的功能類似于成像設(shè)備，只不過，它所獲取的是電場而不是光子場。當(dāng)前這一工具已經(jīng)通過早期實驗，幫助人們探索一些大腦持續(xù)很久的問題。，例如口渴和饑餓的產(chǎn)生，是什么調(diào)節(jié)了對生存至關(guān)重要的行為？我們的神經(jīng)系統(tǒng)如何映射個人在物理環(huán)境中的位置？

未來，Neuropixels或許可以將神經(jīng)科學(xué)推向新的階段，并讓一些與大腦相關(guān)的疾病治療，例如癲癇和帕金森病等，成為可能。

去年已經(jīng)發(fā)布的Neuropixels2.0 版系統(tǒng)比四年前生產(chǎn)的初始版本增加了大約一個數(shù)量級的傳感器數(shù)量。它為未來的腦機接口鋪平了道路，比如可以讓癱瘓病人用接近正常對話的速度進行交流。目前，3.0 版本也進入了開發(fā)階段。

如何將數(shù)千個微米大小的電極裝進大腦？ 要了解大腦回路是如何工作的，需要記錄數(shù)百個神經(jīng)元在活體動物中交換信息時的個體快速活動。顱骨上的外部電極沒有足夠的空間分辨率，功能性 MRI 技術(shù)缺乏記錄快速變化信號所需的速度。竊聽這些信號需要在它發(fā)生的細胞中進行：我們需要一種方法，將數(shù)千個微米大小的電極直接與大腦任何地方的垂直神經(jīng)元柱接觸。（幸運的是，神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，當(dāng)大腦區(qū)域處于活動狀態(tài)時，相關(guān)信號會垂直和水平地通過該區(qū)域。） 這些功能目標(biāo)推動研究組的設(shè)計朝著裝有電子傳感器的細長硅柄方向發(fā)展。然而，他們很快意識到面臨著一個重大的材料問題：這項研究需要的設(shè)備是由Imec的CMOS工廠批量生產(chǎn)的，但是 CMOS 兼容的電子產(chǎn)品在高密度包裝時是剛性的。

在一個頭部平臺上安裝兩個 Neuropixels 2.0 探針，該板位于頭骨外，總共提供 8 個帶有 10,240 個記錄電極的小腿。圖源IMEC 相比之下，大腦具有與希臘酸奶相同的彈性。試著在酸奶中加入幾縷天使發(fā)意大利面，然后搖晃幾下，你就會發(fā)現(xiàn)問題所在。如果意大利面太濕，它會在放入時彎曲或根本不會放入。太干了，它會破裂。我們?nèi)绾未蛟旒饶鼙３止P直進入，又能在搖晃的大腦中足夠彎曲的探針，從而在不損壞相鄰腦細胞的情況下保持數(shù)月有效運作？ 腦生物學(xué)專家建議研究組使用金或鉑作為電極，使用有機金屬聚合物作為柄。但這些都不與先進的 CMOS 制造兼容。經(jīng)過一些研究和大量工程設(shè)計，Imec研究者Silke Musa發(fā)明了一種氮化鈦——一種極其堅韌的電陶瓷——與 CMOS 晶圓廠和動物大腦兼容。該材料也是多孔的，因此具有低阻抗；這種質(zhì)量非常有助于讓電流進入并清除信號，而不會加熱附近的細胞、產(chǎn)生噪音和破壞數(shù)據(jù)。 由于大量的材料科學(xué)研究和從微機電系統(tǒng)(MEMS) 中借鑒的一些技術(shù)，我們現(xiàn)在能夠控制在硅柄和氮化鈦電極的沉積和蝕刻過程中產(chǎn)生的內(nèi)應(yīng)力，從而使探針長柄始終如一：盡管只有 23 微米 (μm) 厚，但出來時幾乎完全筆直。每個探頭由四個平行的長柄組成，每個柄上都鑲嵌有 1,280 個電極。探針長度為 1 厘米，足以到達小鼠大腦中的任何位置。2021 年發(fā)表的小鼠研究表明，隨著嚙齒動物的生活，Neuropixels 2.0 設(shè)備可以連續(xù)六個月從相同的神經(jīng)元收集數(shù)據(jù)。 在這樣的長期研究中，CMOS 兼容的探頭和腦組織之間軟硬度上的差別則帶來了另一個主要問題：當(dāng)探針不可避免地相對于移動的大腦發(fā)生位置移動時，如何跟蹤單個神經(jīng)元。神經(jīng)元大小為 20 至 100 μm；每個方形像素（我們稱之為電極）的寬度為 15 μm，小到可以記錄單個神經(jīng)元的孤立活動。但是經(jīng)過六個月的推擠活動，整個探針可以在大腦內(nèi)移動多達 500 μm。在此期間，任何特定的像素都可能會看到幾個神經(jīng)元來來去去。

今天最常見的神經(jīng)記錄設(shè)備是猶他陣列[上圖，左]，它的每個尖頭都有一個電極。相比之下，Neuropixels 探針 [右上圖] 在其每個長柄上都有數(shù)百個電極。掃描電子顯微鏡 [下] 拍攝的圖像放大了幾個 Neuropixels 柄的尖端。圖源：馬薩諸塞州總醫(yī)院/IMEC/NATURE NEUROSCIENCE 每個長柄上的 1,280 個電極可單獨尋址，四個平行的柄提供了有效的 2D 讀數(shù)，這與 CMOS 相機圖像非常相似，也是 Neuropixels 名稱的靈感來源。這種相似性讓研究組意識到，神經(jīng)元相對于像素移動的問題直接類似于圖像穩(wěn)定。就像用搖晃的相機拍攝的對象一樣，大腦中的神經(jīng)元在它們的電行為上是相關(guān)的。我們能夠采用多年前開發(fā)的用于修復(fù)相機抖動的知識和算法來解決大腦的探頭抖動問題。激活穩(wěn)定軟件后，現(xiàn)在能夠在神經(jīng)回路穿過四個長柄中的任何一個或全部時應(yīng)用自動校正。 2.0 版將頭部平臺（位于顱骨外部、控制植入探針并輸出數(shù)字數(shù)據(jù)的電路板）縮小到縮略圖大小。單個探頭和底座現(xiàn)在可以支持兩個探頭，每個探頭延伸四個柄，總共 10,240 個記錄電極。由快速增長的 Neuropixels 研究人員用戶群編寫的控制軟件和應(yīng)用程序允許同時對 768 個不同神經(jīng)元的放電活動進行 30 千赫茲的實時采樣，這些神經(jīng)元可以從探針接觸的數(shù)千個神經(jīng)元中隨意選擇。這種高采樣率是 CMOS 成像芯片通常記錄的每秒 60 幀的 500 倍，會產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，但這些設(shè)備還不能捕獲每個接觸的神經(jīng)元的活動。 在短短四年內(nèi)，“大腦相機”的像素密度幾乎翻了一番，我們可以同時記錄的像素數(shù)量翻了一番，總像素數(shù)增加了十倍以上，同時將外部電子設(shè)備的尺寸縮小了一半。這種類似于摩爾定律的進步速度在很大程度上是由使用商業(yè)規(guī)模的 CMOS 和 MEMS 制造工藝推動的，我們看到它還在繼續(xù)。 下一代設(shè)計 Neuropixels 3.0 已經(jīng)在開發(fā)中，并有望在 2025 年左右發(fā)布，并保持四年翻新的節(jié)奏。在 3.0 中，我們預(yù)計像素數(shù)將再次飛躍，以允許竊聽大約 50,000 到 100,000 個神經(jīng)元。目前，研究組的目標(biāo)還包括增加探頭并將輸出帶寬增加三倍或四倍，同時將底座縮小兩倍。 商業(yè)規(guī)模的 CMOS 制造工藝推動大腦探索的持續(xù)進展

自 2017 年以來，這一系統(tǒng)的使用率猛增。全球 650 多個實驗室的研究人員現(xiàn)在使用 Neuropixels 設(shè)備，一個蓬勃發(fā)展的開源社區(qū)正在為他們創(chuàng)建應(yīng)用程序。如雨后春筍般涌現(xiàn)的項目也令人著迷：例如，西雅圖的艾倫腦科學(xué)研究所最近使用 Neuropixels創(chuàng)建了一個包含100,000 多個參與視覺感知的神經(jīng)元的活動數(shù)據(jù)庫，而斯坦福大學(xué)的一個小組使用這些設(shè)備可以繪制出小鼠大腦 34 個不同部位的口渴感是如何表現(xiàn)的。 目前，研究組已經(jīng)開始制造長達 5 厘米的更長探針，并確定了通往 15 厘米探針的路徑——大到足以到達人類大腦的中心。Neuropixels 在人體中的 首次試驗取得了成功，很快這些設(shè)備將用于更好地定位植入式刺激器，以 10 微米的精度平息帕金森病引起的震顫。不久后，這些設(shè)備還可以幫助確定哪些區(qū)域?qū)е掳d癇患者大腦中的癲癇發(fā)作，以便通過矯正手術(shù)去掉有問題的部分。

第一個 Neuropixels 設(shè)備 [上] 有一個帶有 966 個電極的柄。Neuropixels 2.0 [下] 有四個小腿，每個小腿有 1,280 個電極。兩個探頭可以安裝在一個探頭上。圖源：IMEC 從軟件到硬件的電子、模數(shù)接口已經(jīng)出現(xiàn)了很長時間。但沒有人想到，神經(jīng)科學(xué)和微電子工程的進步讓我們終于有了一個工具，可以開始對大腦的奇跡進行逆向工程。

審核編輯 ：李倩